1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate | 1956372-62-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: (2S,5R)-1-tert-butyl 2-methyl 5-(4-hydroxyphenyl)-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate；1-O-tert-butyl 2-O-methyl (2S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 1956372-62-5
• 化学式: C₁₇H₂₃NO₅
• 分子量: 321.373
• InChiKey: UZIXDMLNUGOEHB-KGLIPLIRSA-N

物化性质

• 沸点：
  443.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.202±0.06 g/cm3(Predicted)
• 熔点：
  174-175 °C ()
• pKa：
  10.05±0.30 (Predicted,Most Acidic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate 在 盐酸 、 四丁基溴化铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (2S,5R)-methyl 5-[4-(2-fluorobenzyloxy)phenyl]-pyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ALPHA-CARBOXAMIDE DE PYRROLIDINE

  摘要：

  这项发明涉及一种制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的新工艺，特别是(2S, 5R)-5-(4-((2-氟苯甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于该工艺中的新中间体，以及制备中间体的工艺。

  公开号：

  WO2016102967A1
• 作为产物：
  描述：

  magnesium,phenylmethoxybenzene,bromide 在 ammonium hydroxide 、 甲烷磺酸 、 20% palladium hydroxide-activated charcoal 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 25.0~130.0 ℃ 、1.5 MPa 条件下， 反应 6.6h， 生成 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYROLIDINE DERIVATIVES
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS D'ALPHA-CARBOXAMIDE DE PYRROLIDINE

  摘要：

  公开号：

  WO2019071162A3

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE
  申请人：BIOGEN MA INC

  公开号：WO2020210485A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Disclosed are processes for preparing α-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S,5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, and intermediates for use in said processes along with processes for preparing said intermediates.

  公开了制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的方法，特别是(2S,5R)-5-(4-((2-氟苯基)氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于该方法的中间体的方法，以及制备该中间体的方法。
• Synthesis of Vixotrigine, a Use-Dependent Sodium Channel Blocker. Part 1: Development of Bulk Supply Routes to Enable Proof of Concept
  作者：Gerard Giblin、Adrian Heseltine、William Kiesman、David MacPherson、James Ramsden、Ravi Vadali、Michael Williams、David Witty

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00382

  日期：2020.12.18

  Two syntheses of vixotrigine are reported. Route 1, adapted from the medicinal chemistry route, enabled rapid delivery of drug substance for clinical development. Route 2, which was developed to address many of the limitations of Route 1, was used to manufacture pilot quantities of API. Key features of Routes 1 and 2 are the generation of a chiral ketone intermediate from an (S)-pyroglutamic acid derivative

  报道了维托三嗪的两种合成。路线1（从药物化学路线改编而来）使得能够快速递送原料药用于临床开发。路线2是为解决​​路线1的许多限制而开发的，用于制造API的中试数量。路线1和2的关键特征是从（S焦谷氨酸衍生物并催化还原，将第二个立体异构中心引入具有高立体选择性的API中。路线2的开发旨在解决由于路线1中产生的“苯并衍生自”杂质而导致的纯化负担。改进的工艺消除了形成这些杂质的可能性，大大提高了在选择性取代环状亚胺中间体22时的立体选择性，并进行了中试工艺，大大提高了产量和产量。
• Synthesis of Vixotrigine, a Voltage- and Use-Dependent Sodium Channel Blocker. Part 2: Development of a Late-Stage Process
  作者：Robbie Chen、Vincent Couming、John Guzowski、Erwin Irdam、William F. Kiesman、Daw-Iong Albert Kwok、Wenli Liang、Tamera Mack、Erin M. O’Brien、Suzanne M. Opalka、Daniel Patience、Stefan Sahli、Donald G. Walker、Frederick Osei-Yeboah、Chaozhan Gu、Xin Zhang、Markus Stöckli、Thiemo Stucki、Hanspeter Matzinger、Roman Kuhn、Michael Thut、Markus Grohmann、Benjamin Haefner、Joerg Lotz、Michael Nonnenmacher、Paolangelo Cerea

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00427

  日期：2020.12.18

  As vixotrigine (1) entered a later clinical phase for trigeminal neuralgia (Zakrzewska, J. M.; et al. Lancet Neurol. 2017, 16, 291−300), the development of a sustainable late-stage process was required to meet the supply needs for formulation optimization, phase 3 clinical trials, and registration stability batches (this is the expected commercial formulation). In this article, we describe how the

  随着vixotrigine（1）进入三叉神经痛的后期临床阶段（扎克热斯卡（JM）; 等。柳叶刀神经。 2017年，16，291-300），需要一个可持续后期工艺的发展，以满足处方优化，3次临床试验中，和登记稳定性批次的供应需求（这是预期商业制剂）。在本文中，我们描述了如何从早期供应路线简化流程（Giblin，G。; 等。单位 流程解析。开发人员 2020年，DOI：10.1021 / acs.oprd.0c00382），并建立了综合控制策略。工艺改进包括提高对温度敏感的格氏反应的安全性和可扩展性，简化单元操作，消除异质条件，并重新设计路线以提供高收率，一锅法连续烷基化和酰胺化。盐形成步骤的改进与湿磨相结合，可改善颗粒性质，并增强最终活性药物成分的流动性。过程质量强度提高了65％，同时使药物纯度保持在99.8％以上。该新工艺已扩大规模以产生公吨数量的原料药。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING ALPHA-CARBOXAMIDE PYRROLIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS DE PYRROLIDINE ALPHA-CARBOXAMIDE
  申请人：BIOGEN INC

  公开号：WO2020210486A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  The disclosure provides processes for preparing α-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, as well as intermediates for use in said processes.

  该披露提供了制备α-羧酰胺吡咯烷衍生物的过程，特别是(2S, 5R)-5-(4-((2-氟苯甲氧基)苯基)吡咯烷-2-羧酰胺，以及用于上述过程的中间体。
• Process for preparing alpha-carboxamide pyrrolidine derivatives
  申请人：Convergence Pharmaceuticals Limited

  公开号：US10421716B2

  公开（公告）日：2019-09-24

  The invention relates to a novel process for preparing α-carboxamide pyrrolidine derivatives, in particular (2S, 5R)-5-(4-((2-fluorobenzyl)oxy)phenyl)pyrrolidine-2-carboxamide, and to novel intermediates for use in said process along with processes for preparing said intermediates.

  本发明涉及一种制备α-甲酰胺吡咯烷衍生物，特别是(2S, 5R)-5-(4-((2-氟苄基)氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺的新型工艺，以及用于所述工艺的新型中间体和制备所述中间体的工艺。