6α-benzyl naltrexamine | 1257541-94-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: 6α-benzyl naltrexamine
• 英文别名: (4R,4aS,7S,7aR,12bS)-7-(benzylamino)-3-(cyclopropylmethyl)-1,2,4,5,6,7,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
• CAS: 1257541-94-8
• 化学式: C₂₇H₃₂N₂O₃
• 分子量: 432.563
• InChiKey: GQCPTSIXXSVFHQ-RKGCPJHHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  65
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6α-benzyl naltrexamine 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-[(2′-furanyl)carboxamido]morphinan hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  NAP 等排物的设计、合成和生物学评价：从外周到中枢神经系统作用的 Mu-阿片受体拮抗剂的转换

  摘要：

  μ阿片受体 (MOR) 一直是开发治疗阿片类药物使用障碍 (OUD) 的内在靶点。在此，我们报告了我们通过结构修饰 17-环丙基甲基-3,14-二羟基-4,5α-环氧-6β-[(4'-吡啶基)甲酰胺]吗啡喃 (NAP) 来开发中枢作用 MOR 拮抗剂的努力，NAP 是一种外周作用 MOR 选择性拮抗剂。在分子设计中应用等量置换概念并将其与物理化学性质预测相结合。三种类似物，即25、26和31，被鉴定为体内有效的 MOR 拮抗剂在类似剂量下观察到的戒断症状明显少于纳洛酮。此外，大脑和血浆药物分布研究支持我们对这些化合物的设计策略的结果。总而言之，我们用吡咯、呋喃和噻吩等排替代吡啶提供了对 NAP 结构-活性关系的深入了解，并有助于理解潜在的中枢神经系统作用阿片类药物的理化需求。这些努力产生了有效的、中枢有效的 MOR 拮抗剂，可以作为治疗 OUD 的先导药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00087
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 在 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 苯 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 6α-benzyl naltrexamine
  参考文献：
  名称：

  [EN] POTENT AND SELECTIVE MU OPIOID RECEPTOR MODULATORS
  [FR] MODULATEURS PUISSANTS ET SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES MU

  摘要：

  提供了6个α/β-纳曲酮胺（NAQ）的类似物。这些类似物是选择性、可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂，具有良好的血脑屏障穿透性。这些化合物用于治疗阿片类药物成瘾和其他疾病和症状，包括用于疼痛治疗。

  公开号：

  WO2017200970A1

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-<i>N</i>-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists
  作者：Guo Li、Lindsey C. Aschenbach、Jianyang Chen、Michael P. Cassidy、David L. Stevens、Bichoy H. Gabra、Dana E. Selley、William L. Dewey、Richard B. Westkaemper、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm801272c

  日期：2009.3.12

  Opioid receptor selective antagonists are important pharmacological probes in opioid receptor structural characterization and opioid agonist functional study. Thus far, a nonpeptidyl, highly selective and reversible μ opioid receptor (MOR) antagonist is unavailable. On the basis of our modeling studies, a series of novel naltrexamine derivatives have been designed and synthesized. Among them, two compounds

  阿片受体选择性拮抗剂是阿片受体结构表征和阿片激动剂功能研究中重要的药理学探针。迄今为止，还没有一种非肽基、高选择性和可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂。在我们的建模研究的基础上，设计并合成了一系列新型纳曲胺衍生物。根据体外和体内测定的结果，其中有两种化合物被鉴定为先导化合物。它们都对 MOR 表现出高结合亲和力（ K = 0.37 和 0.55 nM）。化合物6 (NAP) 对 MOR 的选择性比 δ 受体 (DOR) 高出 700 倍以上，对 κ 受体 (KOR) 的选择性高出 150 倍以上。化合物9 (NAQ) 对 MOR 的选择性比 DOR 高 200 倍以上，对 KOR 的选择性高约 50 倍。因此，这两种新型配体将作为进一步开发更有效和选择性的 MOR 拮抗剂的先导。
• Preparation of 6-Alpha-Amino N-Substituted Morphinans by Catalytic Hydrogen Transfer
  申请人：Grote Christopher W.

  公开号：US20100317683A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  The present invention provides processes for the stereoselective synthesis of 6-alpha-amino N-substituted morphinans. In particular, the invention provides processes for the reductive amination of 6-keto N-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer.

  本发明提供了用于立体选择性合成6-α-氨基N-取代吗啡酮类化合物的方法。具体来说，该发明提供了通过催化氢转移的还原胺化反应合成6-酮N-取代吗啡酮类化合物的方法。
• Blocking potential metabolic sites on NAT to improve its safety profile while retaining the pharmacological profile
  作者：Rachael Flammia、Boshi Huang、Piyusha P. Pagare、Celsey M. St. Onge、Abeje Abebayehu、James C. Gillespie、Rolando E. Mendez、Dana E. Selley、William L. Dewey、Yan Zhang

  DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107489

  日期：2024.7

  activity at the mu opioid receptor and assessed for their ability to antagonize the antinociceptive effects of morphine . Compound showed retention of the basic pharmacological attributes of while improving the withdrawal effects that were experienced in opioid-dependent mice. Further studies will be conducted to fully characterize compound to examine whether it would serve as a new lead for opioid use disorder

  在过去 30 年中，与阿片类药物相关的过量死亡人数和患有阿片类药物使用障碍的个体人数显着增加。FDA 批准的治疗阿片类药物使用障碍的维持疗法可以成功抑制药物渴望并防止复发，但会产生降低患者依从性的不良反应。这就产生了对具有改善患者体验的新化学实体的需求。此前我们小组报道了一种新的先导化合物，一种 μ-阿片受体拮抗剂，可有效拮抗吗啡的抗伤害感受，并显示出显着的血脑屏障通透性。然而，属于含有噻吩的化合物，这些化合物是潜在氧化代谢的已知结构警报。为了克服这个问题，设计了 15 种在噻吩环 5' 位置具有不同取代基的衍生物，并研究了它们的构效关系。这些衍生物的结合亲和力、选择性和功能活性对其在 μ 阿片受体处的结合亲和力、选择性和功能活性进行了表征，并评估了它们拮抗吗啡的伤害性作用的能力。化合物显示出保留基本药理学属性，同时改善了阿片类药物依赖小鼠所经历的戒断效应。将进行进一步的研究以充分表征化合
• Design, syntheses, and pharmacological characterization of 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(isoquinoline-3′-carboxamido)morphinan analogues as opioid receptor ligands
  作者：Yunyun Yuan、Saheem A. Zaidi、David L. Stevens、Krista L. Scoggins、Philip D. Mosier、Glen E. Kellogg、William L. Dewey、Dana E. Selley、Yan Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.02.055

  日期：2015.4

  A series of 17-cyclopropylmethyl-3,14 beta-dihydroxy-4,5 alpha-epoxy-6 alpha-(isoquinoline-3 '-carboxamido)morphinan (NAQ) analogues were synthesized and pharmacologically characterized to study their structure-activity relationship at the mu opioid receptor (MOR). The competition binding assay showed two-atom spacer and aromatic side chain were optimal for MOR selectivity. Meanwhile, substitutions at the 1 '- and/or 4 '-position of the isoquinoline ring retained or improved MOR selectivity over the kappa opioid receptor while still possessing above 20-fold MOR selectivity over the delta opioid receptor. In contrast, substitutions at the 6 '- and/or 7 '-position of the isoquinoline ring reduced MOR selectivity as well as MOR efficacy. Among this series of ligands, compound 11 acted as an antagonist when challenged with morphine in warm-water tail immersion assay and produced less significant withdrawal symptoms compared to naltrexone in morphine-pelleted mice. Compound 11 also antagonized the intracellular Ca2+ increase induced by DAMGO. Molecular dynamics simulation studies of 11 in three opioid receptors indicated orientation of the 6 '-nitro group varied significantly in the different 'address' domains of the receptors and played a crucial role in the observed binding affinities and selectivity. Collectively, the current findings provide valuable insights for future development of NAQ-based MOR selective ligands. Published by Elsevier Ltd.
• Rational Design, Chemical Syntheses, and Biological Evaluations of Peripherally Selective Mu Opioid Receptor Ligands as Potential Opioid Induced Constipation Treatment
  作者：Boshi Huang、Mengchu Li、Pornprom Klongkumnuankarn、Rolando E. Mendez、James C. Gillespie、David L. Stevens、William L. Dewey、Dana E. Selley、Yan Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02185

  日期：2022.3.24