(4R,4aS,7aR,12bS)-7-benzylimino-3-(cyclopropylmethyl)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol | 796876-15-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 菲及其衍生物
• 英文名称: (4R,4aS,7aR,12bS)-7-benzylimino-3-(cyclopropylmethyl)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
• CAS: 796876-15-8
• 化学式: C₂₇H₃₀N₂O₃
• 分子量: 430.547
• InChiKey: ZLISEYCGSYTLPY-LHIMOPHOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  65.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R,4aS,7aR,12bS)-7-benzylimino-3-(cyclopropylmethyl)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol 在 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 乙醇 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 6α-naltrexamine dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] POTENT AND SELECTIVE MU OPIOID RECEPTOR MODULATORS
  [FR] MODULATEURS PUISSANTS ET SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS OPIOÏDES MU

  摘要：

  提供了6个α/β-纳曲酮胺（NAQ）的类似物。这些类似物是选择性、可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂，具有良好的血脑屏障穿透性。这些化合物用于治疗阿片类药物成瘾和其他疾病和症状，包括用于疼痛治疗。

  公开号：

  WO2017200970A1
• 作为产物：
  描述：

  纳曲酮 、 苄胺 在 4 A molecular sieve 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 (4R,4aS,7aR,12bS)-7-benzylimino-3-(cyclopropylmethyl)-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a,9-diol
  参考文献：
  名称：

  取代对四氢萘并吲哚，四氢氧基吗啉和相关的4,5-环氧苯基吡咯并吗啡喃衍生物中吡咯N原子的影响。

  摘要：

  在四氢萘并三唑（TNTI），四氢吗啉吲哚（TOMI）和17-环丙基甲基-3,14-二羟基-4,5-环氧-4'-苯基-6,7中吡咯和N原子的取代作用：报道了2'，3'-吡咯并吗啡（4）。在阿片样物质功能测定中，有4种是有效的deltaopioid受体（DOR）拮抗剂，而TNTI衍生物（7）是有效的DOR拮抗剂或低效DOR部分激动剂，没有明显的选择性。TOMI衍生物（8）是具有明显选择性的DOR激动剂。在体内证实了7d的DOR拮抗剂活性，但8d的主要激动剂作用是由μ阿片受体介导的。

  DOI：

  10.1021/jm040817t

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 6α- and 6β-<i>N</i>-Heterocyclic Substituted Naltrexamine Derivatives as μ Opioid Receptor Selective Antagonists
  作者：Guo Li、Lindsey C. Aschenbach、Jianyang Chen、Michael P. Cassidy、David L. Stevens、Bichoy H. Gabra、Dana E. Selley、William L. Dewey、Richard B. Westkaemper、Yan Zhang

  DOI：10.1021/jm801272c

  日期：2009.3.12

  Opioid receptor selective antagonists are important pharmacological probes in opioid receptor structural characterization and opioid agonist functional study. Thus far, a nonpeptidyl, highly selective and reversible μ opioid receptor (MOR) antagonist is unavailable. On the basis of our modeling studies, a series of novel naltrexamine derivatives have been designed and synthesized. Among them, two compounds

  阿片受体选择性拮抗剂是阿片受体结构表征和阿片激动剂功能研究中重要的药理学探针。迄今为止，还没有一种非肽基、高选择性和可逆的μ阿片受体（MOR）拮抗剂。在我们的建模研究的基础上，设计并合成了一系列新型纳曲胺衍生物。根据体外和体内测定的结果，其中有两种化合物被鉴定为先导化合物。它们都对 MOR 表现出高结合亲和力（ K = 0.37 和 0.55 nM）。化合物6 (NAP) 对 MOR 的选择性比 δ 受体 (DOR) 高出 700 倍以上，对 κ 受体 (KOR) 的选择性高出 150 倍以上。化合物9 (NAQ) 对 MOR 的选择性比 DOR 高 200 倍以上，对 KOR 的选择性高约 50 倍。因此，这两种新型配体将作为进一步开发更有效和选择性的 MOR 拮抗剂的先导。
• Extension of the Nenitzescu Reaction to Simple Ketones Provides an Efficient Route to 1‘-Alkyl-5‘-hydroxynaltrindole Analogues, Potent and Selective δ-Opioid Receptor Antagonists
  作者：Shefali、Sanjay K. Srivastava、Stephen M. Husbands、John W. Lewis

  DOI：10.1021/jm040853s

  日期：2005.1.1

  The well-established Nenitzescu reaction of imines of beta-dicarbonyl systems, as their enamine tautomers, with benzoquinone has been applied to a wide range of such imines to give 5-hydroxyindoles, some of which are of significant biological importance. This reaction has now been extended to the benzylimines of simple ketones, including those of the potent mu-opioid receptor antagonists naltrexone

  β-二羰基系统的亚胺（作为烯胺互变异构体）与苯醌的公认的Nenitzescu反应已被广泛应用于此类亚胺，生成5-羟基吲哚，其中一些具有重要的生物学重要性。现在，该反应已扩展到简单酮的苄基亚胺，包括有效的μ阿片受体拮抗剂纳曲酮和纳洛酮。后一种反应的产物1'-苄基-5'-羟基吲哚吗啡喃（7）是有效的δ-阿片受体（DOR）拮抗剂，证实了引入1'-苄基后DOR拮抗剂的效能和选择性增强。团体。
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of NAP Isosteres: A Switch from Peripheral to Central Nervous System Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists
  作者：Piyusha P. Pagare、Mengchu Li、Yi Zheng、Abhishek S. Kulkarni、Samuel Obeng、Boshi Huang、Christian Ruiz、James C. Gillespie、Rolando E. Mendez、David L. Stevens、Justin L. Poklis、Matthew S. Halquist、William L. Dewey、Dana E. Selley、Yan Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00087

  日期：2022.3.24

  develop treatment of opioid use disorders (OUD). Herein, we report our efforts on developing centrally acting MOR antagonists by structural modifications of 17-cyclopropylmethyl-3,14-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β-[(4′-pyridyl) carboxamido] morphinan (NAP), a peripherally acting MOR-selective antagonist. An isosteric replacement concept was applied and incorporated with physiochemical property predictions in

  μ阿片受体 (MOR) 一直是开发治疗阿片类药物使用障碍 (OUD) 的内在靶点。在此，我们报告了我们通过结构修饰 17-环丙基甲基-3,14-二羟基-4,5α-环氧-6β-[(4'-吡啶基)甲酰胺]吗啡喃 (NAP) 来开发中枢作用 MOR 拮抗剂的努力，NAP 是一种外周作用 MOR 选择性拮抗剂。在分子设计中应用等量置换概念并将其与物理化学性质预测相结合。三种类似物，即25、26和31，被鉴定为体内有效的 MOR 拮抗剂在类似剂量下观察到的戒断症状明显少于纳洛酮。此外，大脑和血浆药物分布研究支持我们对这些化合物的设计策略的结果。总而言之，我们用吡咯、呋喃和噻吩等排替代吡啶提供了对 NAP 结构-活性关系的深入了解，并有助于理解潜在的中枢神经系统作用阿片类药物的理化需求。这些努力产生了有效的、中枢有效的 MOR 拮抗剂，可以作为治疗 OUD 的先导药物。
• Design, syntheses, and pharmacological characterization of 17-cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6α-(isoquinoline-3′-carboxamido)morphinan analogues as opioid receptor ligands
  作者：Yunyun Yuan、Saheem A. Zaidi、David L. Stevens、Krista L. Scoggins、Philip D. Mosier、Glen E. Kellogg、William L. Dewey、Dana E. Selley、Yan Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.02.055

  日期：2015.4

  A series of 17-cyclopropylmethyl-3,14 beta-dihydroxy-4,5 alpha-epoxy-6 alpha-(isoquinoline-3 '-carboxamido)morphinan (NAQ) analogues were synthesized and pharmacologically characterized to study their structure-activity relationship at the mu opioid receptor (MOR). The competition binding assay showed two-atom spacer and aromatic side chain were optimal for MOR selectivity. Meanwhile, substitutions at the 1 '- and/or 4 '-position of the isoquinoline ring retained or improved MOR selectivity over the kappa opioid receptor while still possessing above 20-fold MOR selectivity over the delta opioid receptor. In contrast, substitutions at the 6 '- and/or 7 '-position of the isoquinoline ring reduced MOR selectivity as well as MOR efficacy. Among this series of ligands, compound 11 acted as an antagonist when challenged with morphine in warm-water tail immersion assay and produced less significant withdrawal symptoms compared to naltrexone in morphine-pelleted mice. Compound 11 also antagonized the intracellular Ca2+ increase induced by DAMGO. Molecular dynamics simulation studies of 11 in three opioid receptors indicated orientation of the 6 '-nitro group varied significantly in the different 'address' domains of the receptors and played a crucial role in the observed binding affinities and selectivity. Collectively, the current findings provide valuable insights for future development of NAQ-based MOR selective ligands. Published by Elsevier Ltd.
• Stereospecific synthesis of the 6.alpha.- and 6.beta.-amino derivatives of naltrexone and oxymorphone
  作者：Lawrence M. Sayre、Philip S. Portoghese

  DOI：10.1021/jo01304a051

  日期：1980.8