SHP2 inhibitors. We applied scaffold hopping and bioisosteric replacement concepts to eliminate unwanted structural motifs and to improve the inhibitor characteristics of the previously reported pyrazolone SHP2 inhibitors. The most potent azaindole 45 inhibits SHP2 with an IC50 = 0.031 μM in an enzymatic assay and with an IC50 = 2.6 μM in human pancreas cells (HPAF-II). Evaluation in a series of cellular
酪氨酸磷酸酶SHP2控制关键信号通路的活性,包括
MAPK,JAK-STAT和
PI3K-Akt。SHP2的异常活性导致不受控制的细胞增殖,肿瘤发生和转移。SHP2信号最近与抗癌药物(例如MEK和BRAF
抑制剂)的耐药性有关。在这项工作中,我们目前提出一类新型的氮杂
吲哚SHP2
抑制剂的开发。我们应用了支架跳跃和
生物等位取代概念,以消除不需要的结构基序并改善先前报道的
吡唑啉酮SHP2
抑制剂的
抑制剂特性。最有效的氮杂
吲哚45抑制SHP2与IC 50 = 0.031μM在酶测定中,用一个集成电路50在人胰腺细胞(HPAF-II)中为2.6μM。在一系列针对转移和耐药性的
细胞分析中进行的评估证明了SHP2的有效阻滞作用。最后,45抑制了两种对癌细胞具有抗药性的癌
细胞系的增殖,并减弱了ERK信号传导。