From Pyrazolones to Azaindoles: Evolution of Active-Site SHP2 Inhibitors Based on Scaffold Hopping and Bioisosteric Replacement
作者:Yelena Mostinski、Guus J. J. E. Heynen、Maria Pascual López-Alberca、Jerome Paul、Sandra Miksche、Silke Radetzki、David Schaller、Elena Shanina、Carola Seyffarth、Yuliya Kolomeets、Nandor Ziebart、Judith de Schryver、Sylvia Oestreich、Martin Neuenschwander、Yvette Roske、Udo Heinemann、Christoph Rademacher、Andrea Volkamer、Jens Peter von Kries、Walter Birchmeier、Marc Nazaré
DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01265
日期:2020.12.10
SHP2 inhibitors. We applied scaffold hopping and bioisosteric replacement concepts to eliminate unwanted structural motifs and to improve the inhibitor characteristics of the previously reported pyrazolone SHP2 inhibitors. The most potent azaindole 45 inhibits SHP2 with an IC50 = 0.031 μM in an enzymatic assay and with an IC50 = 2.6 μM in human pancreas cells (HPAF-II). Evaluation in a series of cellular
酪氨酸磷酸酶SHP2控制关键信号通路的活性,包括MAPK,JAK-STAT和PI3K-Akt。SHP2的异常活性导致不受控制的细胞增殖,肿瘤发生和转移。SHP2信号最近与抗癌药物(例如MEK和BRAF抑制剂)的耐药性有关。在这项工作中,我们目前提出一类新型的氮杂吲哚SHP2抑制剂的开发。我们应用了支架跳跃和生物等位取代概念,以消除不需要的结构基序并改善先前报道的吡唑啉酮SHP2抑制剂的抑制剂特性。最有效的氮杂吲哚45抑制SHP2与IC 50 = 0.031μM在酶测定中,用一个集成电路50在人胰腺细胞(HPAF-II)中为2.6μM。在一系列针对转移和耐药性的细胞分析中进行的评估证明了SHP2的有效阻滞作用。最后,45抑制了两种对癌细胞具有抗药性的癌细胞系的增殖,并减弱了ERK信号传导。