2-[4-(2-chloro-4,5-dimethoxy-phenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-N-ethyl-acetamide | 1131802-60-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 2-[4-(2-chloro-4,5-dimethoxy-phenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-N-ethyl-acetamide
• 英文别名: 2-[[4-(2-chloro-4,5-dimethoxyphenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]sulfanyl]-N-ethylacetamide
• CAS: 1131802-60-2
• 化学式: C₁₉H₁₈ClN₅O₃S
• 分子量: 431.903
• InChiKey: KHRQKDYYXZHHEP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-chloro-2-methylsulfanyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonitrile 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 四丁基氟化铵 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 sodium hydride 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 乙二胺 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 2-[4-(2-chloro-4,5-dimethoxy-phenyl)-5-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ylsulfanyl]-N-ethyl-acetamide
  参考文献：
  名称：

  针对保守的水分子：使用基于片段的筛选和基于结构的优化设计4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d ]嘧啶Hsp90抑制剂

  摘要：

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.050

文献信息

• [EN] PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOPYRIMIDINE PRÉSENTANT UNE ACTIVITÉ INHIBITRICE D'HSP90
  申请人：VERNALIS R & D LTD

  公开号：WO2009030871A1

  公开（公告）日：2009-03-12

  Compounds of formula (I) are inhibitors of HSP90, and are useful inter alia in the treatment of cancers, wherein R is cyano or methoxy; R1 and R2 are independently selected from hydrogen, optionally substituted C1-C3 alkyl, and optionally substituted C3-C6 cycloalkyl; or R1 and R2 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 7-membered ring optionally substituted by chloro, bromo, cyano, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, or hydroxy(C1-C3 alkyl)- in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine; R3 and R4 are independently selected from hydrogen, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, and cyclopropyl; or R2 and R3 taken together with the carbon to which they are attached form a 3- to 6-membered ring cycloalkyl ring; n is 1, 2 or 3; and Z is (i) -NR5R6 wherein R5 and R6 are independently selected from hydrogen, C1-C3 alkyl, and C3-C6 cycloalkyl; or R5 and R6 taken together with the nitrogen to which they are attached form a 3- to 7-membered ring optionally substituted by chloro, bromo, cyano, C1-C3 alkyl in which one or more hydrogens are optionally replaced by fluorine, or hydroxy(C1-C3 alkyl)- in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine; or (ii) C1-C3 alkoxy in which one or more hydrogens in the alkyl part are optionally replaced by fluorine.

  式(I)的化合物是HSP90的抑制剂，在癌症治疗中很有用，其中R是氰基或甲氧基；R1和R2分别选择自氢、可选择取代的C1-C3烷基和可选择取代的C3-C6环烷基；或者R1和R2与它们连接的氮一起形成一个3-至7-成员环，该环可选择取代为氯、溴、氰基、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基，或其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的羟基(C1-C3烷基)-；R3和R4独立选择自氢、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基和环丙基；或者R2和R3与它们连接的碳一起形成一个3-至6-成员环环烷基环；n为1、2或3；Z为(i) -NR5R6，其中R5和R6分别选择自氢、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；或者R5和R6与它们连接的氮一起形成一个3-至7-成员环，该环可选择取代为氯、溴、氰基、其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷基，或其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的羟基(C1-C3烷基)-；或(ii)其中一个或多个氢原子可选择被氟原子替代的C1-C3烷氧基。
• Targeting conserved water molecules: Design of 4-aryl-5-cyanopyrrolo[2,3-d]pyrimidine Hsp90 inhibitors using fragment-based screening and structure-based optimization
  作者：Nicholas G.M. Davies、Helen Browne、Ben Davis、Martin J. Drysdale、Nicolas Foloppe、Stephanie Geoffrey、Ben Gibbons、Terance Hart、Roderick Hubbard、Michael Rugaard Jensen、Howard Mansell、Andrew Massey、Natalia Matassova、Jonathan D. Moore、James Murray、Robert Pratt、Stuart Ray、Alan Robertson、Stephen D. Roughley、Joseph Schoepfer、Kirsten Scriven、Heather Simmonite、Stephen Stokes、Allan Surgenor、Paul Webb、Mike Wood、Lisa Wright、Paul Brough

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.08.050

  日期：2012.11

  this chemical series inhibit the proliferation of human cancer cell lines in vitro and cause depletion of oncogenic Hsp90 client proteins and concomitant elevation of the co-chaperone Hsp70. In addition, one compound was demonstrated to be orally bioavailable in the mouse. This work demonstrates the power of structure-based design for the rapid evolution of potent Hsp90 inhibitors and the importance

  Hsp90分子伴侣的抑制剂有望作为抗癌药。在这里，我们描述了一系列的4-芳基-5-氰基吡咯并[2,3- d]嘧啶ATP竞争性Hsp90抑制剂，这些是通过基于NMR的专有片段文库筛选揭示的嘌呤命中结构驱动优化后鉴定的。配体-Hsp90的X射线结构与分子建模相结合，导致了保守水分子的合理置换，从而通过荧光偏振，等温滴定量热法和表面等离振子共振测定法测量了对Hsp90的亲和力。该取代是通过腈基实现的，是有效增加结合亲和力且分子量增加最小的一个例子。该化学系列中的某些化合物在体外抑制人癌细胞系的增殖，并导致致癌的Hsp90客户蛋白耗竭并伴随伴侣伴侣Hsp70升高。此外，一种化合物被证明在小鼠中具有口服生物利用度。这项工作证明了基于结构的设计对有效的Hsp90抑制剂快速进化的强大作用，以及在药物设计中考虑保守水分子的重要性。