Epipodophyllotoxin, 4'-demethyl-, 9-(4,6-O-2-thenylidene-beta-D-glucopyranoside) | 29767-20-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 英文名称: Epipodophyllotoxin, 4'-demethyl-, 9-(4,6-O-2-thenylidene-beta-D-glucopyranoside)
• 英文别名: 5-[(7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one
• CAS: 29767-20-2；125851-00-5
• 化学式: C₃₂H₃₂O₁₃S
• 分子量: 656.7
• InChiKey: NRUKOCRGYNPUPR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  244-247°C
• 比旋光度：
  D20 -107° (9:1 chloroform/methanol)
• 沸点：
  650.86°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2568 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清
• 最大波长(λmax)：
  283nm(MeOH)(lit.)
• 颜色/状态：
  Crystals from absolute ethanol
• 蒸汽压力：
  6.8X10-26 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -107 deg at 20 °C/D (9:1 chloroform/methanol)
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /sulfur oxides/.
• 解离常数：
  pKa = 10.13
• 稳定性/保质期：

  如果遵照规格使用和储存，则不会分解，也未有已知危险反应。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

在人离体肝脏制剂中，细胞色素P450混合功能同工酶催化了（悬挂）E环的代谢，生成O-去甲基化和儿茶酚代谢物。这种代谢主要归因于CYP3A4的活性，其次是由于CYP3A5。还报道了过氧化物酶介导的替尼泊苷的O-去甲基化。

In isolated human liver preparations, cytochrome P450 mixed-function isozymes catalysed metabolism of the (pendant) E-ring to O-demethylated and catechol metabolites. This metabolism was subsequently attributed primarily to CYP3A4 activity and to a lesser degree to CYP3A5. Peroxidase-mediated O-demethylation of teniposide has also been reported.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在给予替尼泊苷的儿童中，血清和尿液中报告的主要代谢物是羟基酸，由内酯环的开环形成；还检测到了顺式异构体，可能是储存过程中形成的降解产物。未检测到由葡萄糖苷部分丢失形成的苷元（Evans等人，1982年）。在其他使用高剂量替尼泊苷的研究中，血浆或尿液中未发现羟基酸，且在用葡萄糖醛酸酶孵育后，这些样品中替尼泊苷的测量浓度没有变化，这表明形成少量或没有提出的葡萄糖醛酸苷代谢物（Holthuis等人，1987年）。然而，另一项研究中，给予的替尼泊苷剂量的6%在24小时内以原药形式排出尿液，另外8%以提出的苷元葡萄糖醛酸苷形式排出，后者未正式鉴定。

In children given teniposide, the main metabolite in serum and urine was reported to be the hydroxy acid, formed by opening of the lactone ring; the cis-isomer, which may be a degradation product formed during storage, was also detected. The aglycone, formed by loss of the glucopyranoside moiety, was not detected (Evans et al., 1982). The hydroxy acid has not been found in plasma or urine in other studies with high doses of teniposide, and no changes in the measured concentration of teniposide in these samples was found after incubation with glucuronidase, indicating formation of little or none of the proposed glucuronide metabolites (Holthuis et al., 1987). In another study, however, 6% of the administered dose of teniposide was excreted in the urine as parent drug over 24 h, and a further 8% as a proposed aglycone glucuronide, which was not formally identified.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

通常情况下，在哺乳动物体外细胞中，替尼泊苷的作用并不需要外源代谢激活。已经鉴定出了替尼泊苷的各种代谢产物，但它们的致突变性质尚未进行研究。

In general, the effects of teniposide in mammalian cells in vitro occurred in the absence of exogenous metabolic activation. Various metabolic species of teniposide have been identified, but their mutagenic properties have not been studied.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌性证据

评估：对于替尼泊苷对人类的致癌性，证据有限。对于依托泊苷对实验动物的致癌性，证据不足。总体评估：替尼泊苷可能对人类致癌（2A组）。在得出这一评估时，工作组注意到依托泊苷会在白血病细胞中引起独特的细胞遗传学损伤，这些损伤可以很容易地与由烷化剂诱导的损伤区分开来。这些白血病的短暂潜伏期与由烷化剂诱导的白血病潜伏期形成对比。在体外的人类细胞和体内动物细胞中，会发生强烈的蛋白质遮蔽DNA断裂和致裂效果。

Evaluation: There is limited evidence in humans for the carcinogenicity of teniposide. There is inadequate evidence in experimental animals for the carcinogenicity of etoposide. Overall evaluation: Teniposide is probably carcinogenic to humans (Group 2A). In reaching this evaluation, the Working Group noted that etoposide causes distinctive cytogenetic lesions in leukemic cells that can be readily distinguished from those induced by alkylating agents. The short latency of these leukemias contrasts with that of leukemia induced by alkylating agents. Potent protein masked DNA breakage and clastogenic effects occur in human cells in vitro and animal cells in vivo.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：替尼泊苷

IARC Carcinogenic Agent:Teniposide

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：2A组：可能对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 2A: Probably carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第76卷：（2000年）一些抗病毒和抗癌药物以及其他药物制剂

IARC Monographs:Volume 76: (2000) Some Antiviral and Antineoplastic Drugs, and Other Pharmaceutical Agents

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 相互作用

环孢素以5 mg/kg bw的剂量在2小时内给药，随后以30 mg/kg bw的剂量在48小时内静脉给药，使替尼泊苷的药时曲线下面积（AUC）增加了50%，这是由于清除率降低所致。相反，同时给予苯妥英钠，将替尼泊苷的清除率从对照患者的13 mL/min per m²增加到32 mL/min per m²。

Concurrent administration of ciclosporin at 5 mg/kg bw over 2 h, followed by 30 mg/kg bw over 48 h intravenously, increased the AUC for teniposide by 50%, due to a reduction in clearance. Conversely, concurrent administration of phenytoin increased the clearance rate of teniposide to 32 mL/min per m2 from 13 mL/min per m2 for control patients.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

替尼泊苷在11名接受100-150 mg/平方米替尼泊苷治疗，并在肿瘤切除前1.5-3小时给药的患者脑内肿瘤中的浓度范围为0.05-1.12微克/克组织。在3名患者中，邻近的正常脑组织中的浓度较低（<0.9微克/克组织），在其他患者中未检测到（<0.05微克/克组织）。

Teniposide was detected in intracerebral tumors at concentrations of 0.05-1.12 ug/g tissue in 11 patients given 100-150 mg/sq m teniposide 1.5-3 hr before tumor resection. The concentrations in adjacent normal brain tissue were low (< 0.9 ug/g tissue) in three patients and undetectable (< 0.05 ug/g tissue) in the others

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

替尼泊苷在一个患者体内被检测到，该患者在累计静脉给药576毫克后三天死亡，最高浓度出现在脾脏、前列腺、心脏、大肠、肝脏和胰腺。

Teniposide was detected in one patient who died three days after a cumulative intravenous dose of 576 mg, the highest concentrations occurring in the spleen, prostate, heart, large bowel, liver and pancreas.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

尚不清楚替尼泊苷是否分布进入母乳。

It is not known whether teniposide is distributed into breast milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

消除：肾脏：4%至12%的剂量以未改变的替尼泊苷形式。在一项对成年人的氚标记替尼泊苷研究中，给药后120小时内，44%的放射性标记（母化合物和代谢物）在尿液中回收。粪便：0%至10%的剂量。

Elimination: Renal: 4 to 12% of a dose as unchanged teniposide. In a study of tritium-labeled teniposide in adults, 44% of the radiolabel (parent compound and metabolites) was recovered in urine within 120 hours after dosing. Fecal: 0 to 10% of a dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险标志：
  GHS08
• 危险品运输编号：
  3276
• 危险性描述：
  H350
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313
• 储存条件：
  请将贮藏器密封保存，并存放在阴凉、干燥处。同时，确保工作环境具有良好的通风或排气设施。

SDS

替尼泊苷

---

模块 1. 化学品
产品名称： Teniposide
5.3

---

模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
生殖细胞敏感性 第2级
致癌性 1B类
生殖毒性 第2级
特异性靶器官毒性 骨髓
- 单一接触 [第2级]
特异性靶器官毒性 骨髓, 消化道
- 单一接触 [第1级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 危险
危险描述 怀疑会造成遗传缺陷
可能致癌
怀疑会损害生育能力或胎儿
可能对器官产生损害： 骨髓
可能因延长或接触对器官产生损害： 骨髓 消化道
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
切勿吸入。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 如接触到或相关接触：求医/就诊。
替尼泊苷

---

模块 2. 危险性概述
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

---

模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 替尼泊苷
百分比： >98.0%(HPLC)
CAS编码： 29767-20-2
分子式：
C32H32O13S

---

模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

---

模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

---

模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

---

模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷冻储存。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。
替尼泊苷

---

模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

---

模块 9. 理化特性
外形（20°C）： 固体
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 247°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 不溶于(5.9mg/L, 25°C)
[其他溶剂] 无资料
log水分配系数 = 1.76

---

模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 硫氧化物

---

模块 11. 毒理学信息
急性毒性： ipr-mus LD50:29570 ug/kg
scu-mus LD50:31560 ug/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： cyt-hmn-lym 5 mg/L
msc-mus-lym 500 ug/L
msc-ham-ovr 40 ug/L
mmo-sat 100 ug/plate (+S9)
致癌性：
IARC = 2A （对人类可能致癌）。
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: KC0180000

---

模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
替尼泊苷

---

模块 12. 生态学信息
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 1.76
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
5.9 x 10-27
亨利定律
constaNT(PaM3/mol):

---

模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

---

模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

---

模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

药理作用 替尼泊苷是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，为周期特异性细胞毒药物。它主要作用于细胞周期S后期或G2前期的细胞，通过阻止细胞进入有丝分裂而起作用。此外，该药物还会引起DNA单链断裂，其断裂数量是VP-16的5倍，其机制是抑制I型拓扑异构酶。替尼泊苷的主要代谢物包括羟基酸、苦味酸内酯衍生物及其糖苷基，其中糖基对DNA具有活性。约39.5%从尿中排泄，43.1%从粪便排出。

药代动力学 在一定剂量范围内，替尼泊苷的药代动力学参数呈线性，药物在体内不发生蓄积。静脉注射后，药物从中央室1相清除，分布相半衰期约为1小时。该药物与蛋白的结合率高，并能通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度低于血药浓度。替尼泊苷的肾脏清除率仅占总清除率的10%，其清除半衰期约为6～20小时。

用途 替尼泊苷临床主要用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、何杰金病、膀胱癌和小细胞肺癌等。

不良反应 替尼泊苷的主要毒副反应为骨髓抑制，表现为血小板减少和较轻的白细胞下降。常见的其他不良反应包括恶心、呕吐、脱发、腹泻、腹痛、皮疹、发热和静脉炎等。偶见转氨酶升高，使用本品可能导致过敏反应，引发支气管痉挛、皮肤潮红、荨麻疹、呼吸困难及低血压等，罕见口炎、头痛及精神混乱现象。

用途 替尼泊苷是一种鬼臼毒素的半合成衍生物，具有抗肿瘤活性。它是拓扑异构酶II的抑制剂，并能形成三元复合物与该酶和DNA结合，导致剂量依赖性的单链和双链断裂、DNA：蛋白交叉连接、DNA链重接抑制及细胞毒性作用。

文献信息

• High-Molecular Weight Conjugate of Podophyllotoxins
  申请人：Kitagawa Masayuki

  公开号：US20090162313A1

  公开（公告）日：2009-06-25

  [PROBLEMS] A novel podophyllotoxin derivative, which is capable of releasing a drug without depending on biological enzymes and can be expected to have an effective therapeutic effect and is soluble in water has been demanded. [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] A polymer having a polyethyleneglycol structural unit and two or more succinic monoamide structural units, particularly a polymer conjugate of a podophyllotoxin in which a carboxylic acid group of polyethyleneglycol/polyaspartic acid copolymer and a hydroxyl group of podophyllotoxin and linked via an ester bond is provided.
• SYNERGISTIC DRUG COMBINATIONS PREDICTED FROM GENOMIC FEATURES AND SINGLE-AGENT RESPONSE PROFILES
  申请人：THE BROAD INSTITUTE, INC.

  公开号：US20210069230A1

  公开（公告）日：2021-03-11

  The present disclosure relates to discovery of specific synergistic drug combinations and mechanisms of drug resistance. Compositions involving newly-identified drug combinations as well as diagnostic and therapeutic methods related to such discoveries are provided.
• US7531162B2
  申请人：——

  公开号：US7531162B2

  公开（公告）日：2009-05-12
• US8940332B2
  申请人：——

  公开号：US8940332B2

  公开（公告）日：2015-01-27