floxuridine | 955-24-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: floxuridine
• 英文别名: 5-Fluoro-2'-deoxyuridine；5-fluoro-1-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione
• CAS: 955-24-8；50-91-9；2968-28-7
• 化学式: C₉H₁₁FN₂O₅
• mdl: MFCD00066758
• 分子量: 246.195
• InChiKey: ODKNJVUHOIMIIZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  148 °C(lit.)
• 比旋光度：
  35.9 º (c=1, water)
• 沸点：
  150 °C
• 密度：
  1.3751 (estimate)
• 溶解度：
  在水中溶解度为 100 mM，在 DMSO 中溶解度为 100 mM
• 稳定性/保质期：
  快速静脉注射可以迅速降解为5-氟尿嘧啶，其效果和副作用与5-氟尿嘧啶相同。连续动脉输注则能直接转变为5-氟脱氧尿素，从而抑制DNA合成。使用较小剂量即可获得有效结果，比快速静注法提高三倍的效果。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.555
• 拓扑面积：
  99.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 储存条件：
  本品应在0～4℃的环境中充氩气密封保存。

制备方法与用途

生物活性

Floxuridine（脱氧氟尿苷、FUDR，NSC 27640）是一种前体药物，在体内迅速分解为5-氟尿嘧啶。该药物可用于治疗多种癌症，特别是肝脏转移的癌症。它能够抑制Poly(ADP-Ribose)聚合酶、诱导DNA损伤和凋亡，并对HSV和CMV具有抗病毒作用。

体外研究

Floxuridine相较于相应的5'-O-单氨基酸酯前药，在与PEPT1的亲和力上更高。在人T淋巴细胞白血病细胞中，它与Leucovorin联用可产生协同抑制效果。Floxuridine显著抑制了[(3)H]-inosine和[(3)H]腺苷的摄取（对照组的60-70%），而其氨基酸酯前体，包括缬氨酸、苯丙氨酸、Asp和赖氨酸酯，则仅能提供较低程度的抑制效果（对照组的10-30%）。在持续36天的实验中，Floxuridine显著抑制了细胞增值超过50%，使细胞数量增加了4倍。此外，它还延长了体外培养的人眼球筋膜囊成纤维细胞的增殖时间。由于其短半衰期、陡峭的剂量反应曲线、高总清除率和高效的肝脏提取作用，Floxuridine是理想的肝动脉灌注（HAI）药物。

化学性质

Floxuridine是一种白色结晶，无气味，易溶于水和甲醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。熔点为150-151℃。比旋度为+37°至+48.6°（在DMF中测量）。其紫外吸收最大波长分别为268 nm（pH 7.2）和270 nm（pH 14）。

用途

Floxuridine是一种抗肿瘤药物，适用于治疗肝癌、胃肠道癌、乳腺癌及头颈部癌。它可能引起骨髓抑制、胃肠道反应以及皮肤局部反应等副作用，并可能导致碱性磷酸酶、血清转氨酶、血清胆红质和乳酸脱氢酶水平升高。

生产方法

Floxuridine的制备过程如下：首先，甲基-2-去氧-D-呋喃核糖苷进行对甲苯甲酰化处理；然后，在乙酸-盐酸条件下水解以使1位甲氧基被氯取代；之后，与1-乙酰氧汞-5-氟尿嘧啶缩合生成产物，再经水解去掉对甲苯甲酰基而得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  floxuridine 生成 Uridine, 3',5'-diacetate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of 4-alkoxy-5-fluoro-2'-deoxyuridine and its incorporation

  摘要：

  揭示了5-氟-2'-脱氧胞苷的合成，含有5-氟-2'-脱氧胞苷的寡核苷酸以及某些新型的4-烷氧基-5-氟-2'-脱氧尿嘧啶。这些4-烷氧基化合物是制备其他4-取代的5-氟嘧啶脱氧核苷的有用中间体，并在靶细胞中自发水解形成FdU及其衍生物。

  公开号：

  US05663323A1
• 作为试剂：
  描述：

  floxuridine 、 1-naphthyl(benzoxy-L-alaninyl)-phosphorochloridate 在 floxuridine 作用下， 以8的产率得到NUC-3373
  参考文献：
  名称：

  Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for use in the treatment of cancer

  摘要：

  本发明公开了5-氟-2'-脱氧尿嘧啶的磷酰胺衍生物，用于治疗癌症，特别是用于治疗患者表现出耐药性的癌症，例如在具有降低核苷转运蛋白水平和/或核苷激酶缺陷细胞和/或支原体感染细胞和/或胸腺嘧啶酸合成酶升高水平的细胞的患者中。

  公开号：

  US08933053B2

文献信息

• PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVES OF 5 - FLUORO - 2` - DEOXYURIDINE FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：McGuigan Christopher

  公开号：US20140057866A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine are disclosed for use in the treatment of cancer, especially in the treatment of cancer where the patient shows resistance, for example, in a patient with cells with a lowered level of nucleoside transporter proteins and/or with nucleoside kinase-deficient cells and/or with mycoplasma-infected cells and/or with cells with a raised level of thymidylate synthase.

  本发明公开了用于治疗癌症的5-氟-2'-脱氧尿嘧啶的磷酰胺衍生物，特别是用于治疗患有耐药性的癌症的情况，例如，在患有核苷转运蛋白水平降低的细胞、核苷激酶缺陷细胞、支原体感染细胞或胸苷酸合成酶水平升高的细胞的患者中。
• Synthesis and biological activity of salinomycin conjugates with floxuridine
  作者：Adam Huczyński、Michał Antoszczak、Natalia Kleczewska、Marta Lewandowska、Ewa Maj、Joanna Stefańska、Joanna Wietrzyk、Jan Janczak、Lech Celewicz

  DOI：10.1016/j.ejmech.2015.01.045

  日期：2015.3

  higher antiproliferative activity against the drug-resistant cancer cells and lower toxicity than those of salinomycin and floxuridine towards normal cells, as well as standard anticancer drugs, such as cisplatin and doxorubicin. The conjugate compound revealed also moderate activity against MRSA and MRSE bacterial strains. Very high activity of floxuridine and 5-fluorouracil against MRSA and MRSE has been

  作为开发抗癌剂计划的一部分，我们合成了新化合物，这些化合物是众所周知的抗癌药，氟尿苷和沙利霉素之间的结合物，能够选择性杀死癌症干细胞。共轭物可以通过两种方式获得，即通过铜（I）在3'-叠氮基2'，3'-二脱氧-5-氟尿嘧啶和沙里诺霉素炔丙基酰胺之间进行的铜点击Click Huisgen环加成反应，以及从沙里诺霉素和氟尿苷在温和的条件下。通过光谱学方法对所得化合物进行表征，并评估其对七种人类癌细胞系的体外细胞毒性以及对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌临床分离株的抗菌活性（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）。通过酯化反应获得的结合物显示出比抗沙利霉素和氟尿苷对正常细胞以及标准抗癌药物（例如顺铂和阿霉素）显着更高的抗药性，并具有较低的毒性。该缀合物还显示出对MRSA和MRSE细菌菌株的中等活性。还观察到了氟尿苷和5-氟尿嘧啶对MRSA和MRSE的非常高的活性。
• POLYMERIC NUCLEOSIDE PRODRUGS
  申请人：Sampath UmaShanker

  公开号：US20070179112A1

  公开（公告）日：2007-08-02

  Disclosed are polymeric compounds which are useful as prodrugs, comprising a chain of monomeric nucleosides, nucleoside analogs or abasic nucleosides, wherein at least one of the nucleosides or nucleoside analogs or a heterocyclic derivative thereof is pharmaceutically active and the nucleosides, nucleoside analogs or abasic nucleosides are linked by a phosphodiester group, a phosphorothioate group or an H—, alkyl or alkenyl phosphonate group.

  本发明涉及一种用作前药的聚合物化合物，包括由单体核苷、核苷类似物或无碱基核苷组成的链，其中至少一个核苷、核苷类似物或其杂环衍生物具有药理活性，核苷、核苷类似物或无碱基核苷由磷酸二酯基团、磷酸硫酯基团或H-、烷基或烯基膦酸酯基团连接。
• DOUBLE-LIVER-TARGETING PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHONOAMIDATE PRODRUGS
  申请人：NANJING MOLECULAR RESEARCH, INC.

  公开号：US20130210757A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  This application discloses phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs of alcohol-based therapeutic agents, such as nucleosides, nucleotides, acyclonucleosides, C-nucleosides, and C-nucleotides, and use of these prodrugs for treatment of diseases or disorders, including infectious diseases and cancers. This application also discloses a general method for enhancing bioavailability and/or liver-targeting property of alcohol drugs through converting the alcohol drugs to phosphoramidate or phosphonoamidate prodrugs, and methods of preparation of these prodrugs.

  本申请公开了醇类治疗剂的磷酰胺酸和磷酸胺酯前药，例如核苷、核苷酸、非环核苷、C-核苷和C-核苷酸，以及使用这些前药治疗疾病或疾病的方法，包括传染病和癌症。本申请还公开了一种通用方法，通过将醇类药物转化为磷酰胺酸或磷酸胺酯前药，增强醇类药物的生物利用度和/或肝靶向性，以及这些前药的制备方法。
• PHOSPHORAMIDATE DERIVATIVES OF 5-FLUORO-2'-DEOXYURIDINE FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：NuCana BioMed Limited

  公开号：US20150183817A1

  公开（公告）日：2015-07-02

  Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine are disclosed for use in the treatment of cancer, especially in the treatment of cancer where the patient shows resistance, for example, in a patient with cells with a lowered level of nucleoside transporter proteins and/or with nucleoside kinase-deficient cells and/or with mycoplasma-infected cells and/or with cells with a raised level of thymidylate synthase.

  公开了5-氟-2'-脱氧尿嘧啶的磷酰胺衍生物，用于治疗癌症，特别是用于治疗患有耐药性的癌症患者，例如患有核苷转运蛋白水平降低的细胞和/或核苷酸激酶缺陷的细胞和/或支原体感染的细胞和/或胸腺嘧啶合成酶水平升高的细胞的患者。

表征谱图