5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐 | 881681-01-2

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 抗酸及胃黏膜保护药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐
• 中文别名: 富马酸沃诺拉赞；TAK438；TAK-438；沃诺拉赞富马酸盐
• 英文名称: vonoprazan fumarate
• 英文别名: TAK-438；1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine fumarate；1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine monofumarate；vonoprazan；1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridine-3-sulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethylamine monofumarate；takecab；(E)-but-2-enedioic acid;1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine
• CAS: 881681-01-2
• 化学式: C₄H₄O₄*C₁₇H₁₆FN₃O₂S
• 分子量: 461.471
• InChiKey: ROGSHYHKHPCCJW-WLHGVMLRSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：50 mg/mL（108.35 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.36
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  147
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下保存于惰性气体中

制备方法与用途

抗胃酸药物：富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate） 概述

富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服抗胃酸药物，属于化药3.1类。该药物主要用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡及十二指肠溃疡。

2014年2月28日，武田制药向日本劳动卫生福利部（MHLW）提交了vonoprazan(TAK-438)的新药申请（NDA），基于III期临床试验的良好数据。这些试验旨在调查沃诺拉赞用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡及幽门螺杆菌根除治疗的疗效。

在临床研究中，与现有的质子泵抑制剂（PPIs）相比，沃诺拉赞表现出以下优势：起效迅速，在首次给药时即可达到最大抑酸效果；无需肠溶包衣形式，且具有良好的耐受性和安全性。2014年12月26日，富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）在日本获批上市（商品名为 Takecab），用于治疗胃酸相关疾病。

药理作用

富马酸沃诺拉赞(TAK-438)是一种钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过抑制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合，终止胃酸分泌。它具有强劲、持久的抑酸效果，在不同患者中表现出一致性和良好的耐受性。

临床评价

在治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及反流性食管炎时，沃诺拉赞显示出与低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡相关的疗效。此外，它还被用于根除幽门螺杆菌，并辅助治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤等多种疾病。

适应证

• 十二指肠溃疡
• 胃溃疡
• 反流性食管炎
• 低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡
• 根除幽门螺杆菌感染
• 辅助治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤等

合成方法与专利

图1展示了沃诺拉赞的化学合成路线。

专利信息

• 化合物专利：200680040789.7，申请日为2006年08月29日，到期日为2026年08月29日。
• 工艺专利：201080018114.9，申请日为2010年02月24日，到期日为2030年02月24日，目前处于审中阶段。
• 组合物专利：WO2014003199，申请日为2013年6月26日。

市场前景

沃诺拉赞无疑是一款吸金的抗胃酸药物。尽管P-CAB类药物的研发曾出现失败案例且面临来自质子泵抑制剂（PPIs）的竞争压力，但国内企业仍然迅速申报了该仿制药，体现了对这类新药的高度关注和市场需求。

这种快速的抢仿现象展示了我国药品市场对创新药物的积极跟进。从原研药物全球首次上市到国内仿制申报，仅用了不到半年的时间，凸显出市场对于3.1类新药的热情以及迅速抢占市场份额的趋势。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 以2.99 g的产率得到沃诺拉赞
  参考文献：
  名称：

  一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途

  摘要：

  本发明公开了一种沃诺拉赞盐及其制备方法与用途，本发明之沃诺拉赞盐，为沃诺拉赞与有机酸和铋的络合物所形成的盐。本发明还包括沃诺拉赞盐的制备方法及沃诺拉赞盐在制备治疗胃酸疾病药物方面的应用。本发明之沃诺拉赞与有机酸和铋的络合物所形成的盐与现有沃诺拉赞的盐相比，具有许多令人满意的优点，比如溶解性和稳定性良好、提高了生物利用度和协同增加药效等。

  公开号：

  CN112839934B
• 作为产物：
  描述：

  3-吡啶磺酸 在 盐酸 、 copper acetate monohydrate 、 草酰氯 、 叠氮化钾 、 rhodium(II) acetate dimer 、 2-氨基苯酚 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐
  参考文献：
  名称：

  富马酸伏诺拉生的制备方法

  摘要：

  本发明提供了富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ化合物；（2）将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物环化，得到式Ⅳ化合物；（3）将式Ⅳ化合物与式Ⅵ化合物进行缩合反应，得到式Ⅶ化合物；（4）式Ⅶ化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；（5）伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。根据本发明的方法合成富马酸伏诺拉生，与现有技术相比，富马酸伏诺拉生的总产率提升到60%以上，产率有了大幅提高。此外，化合物式Ⅳ可以用作制备富马酸伏诺拉生的新中间体。

  公开号：

  CN113861167A

文献信息

• [EN] PROTON PUMP INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE POMPE A PROTONS
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2006036024A1

  公开（公告）日：2006-04-06

  Proton pump inhibitors which have excellent proton pumping activity and which can be converted in vivo into proton pump inhibitors to exhibit antiulcer effect and so on, containing compounds represented by the general formula (I) or salts thereof or prodrugs of the same: (I) wherein X and Y are each independently a free valency or a spacer whose main chain has 1 to 20 carbon atoms; R1 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; R2, R3 and R4 are each independently hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted thienyl, optionally substituted benzo[b]thienyl, optionally substituted furyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazolyl, optionally substituted pyrimidinyl, acyl, halogeno, cyano, or nitro; and R5 and R6 are each independently hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group.

  质子泵抑制剂具有优异的质子泵活性，可以在体内转化为质子泵抑制剂，表现出抗溃疡作用等，包含由通式（I）表示的化合物或其盐或类似物：（I）其中X和Y分别是自由价或其主链具有1至20个碳原子的间隔物；R1是可选择地取代的碳氢基团或可选择地取代的杂环基团；R2、R3和R4分别是氢、可选择地取代的碳氢基团、可选择地取代的噻吩基、可选择地取代的苯并[b]噻吩基、可选择地取代的呋喃基、可选择地取代的吡啶基、可选择地取代的吡唑基、可选择地取代的嘧啶基、酰基、卤素、氰基或硝基；R5和R6分别是氢或可选择地取代的碳氢基团。
• Acid secretion inhibitor
  申请人：Kajino Masahiro

  公开号：US20070060623A1

  公开（公告）日：2007-03-15

  The present invention provides a compound having a superior acid secretion inhibitory effect and showing an antiulcer activity and the like. The present invention provides a compound represented by the formula (I) wherein R 1 is a nitrogen-containing monocyclic heterocyclic group optionally condensed with a benzene ring or a heterocycle, the nitrogen-containing monocyclic heterocyclic group optionally condensed with a benzene ring or a heterocycle optionally has substituent(s), R 2 is an optionally substituted C 6-14 aryl group, an optionally substituted thienyl group or an optionally substituted pyridyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is an optionally substituted lower alkyl group, an acyl group, a halogen atom, a cyano group or a nitro group, and R 5 is an alkyl group or a salt thereof.

  本发明提供一种具有优越的抑制酸分泌作用并显示抗溃疡活性等的化合物。本发明提供一种由式(I)表示的化合物，其中R1是一种含氮的单环杂环基，可选择地与苯环或杂环缩合，该含氮的单环杂环基可选择地与苯环或杂环缩合，可选择地具有取代基，R2是可选择地取代的C6-14芳基，可选择地取代的噻吩基或可选择地取代的吡啶基，R3和R4分别是氢原子，或者R3和R4中的一个是氢原子，另一个是可选择地取代的较低烷基基团、酰基、卤原子、氰基或硝基，R5是烷基或其盐。
• [EN] METHODS OF MODULATING CFTR ACTIVITY<br/>[FR] PROCÉDÉS DE MODULATION DE L'ACTIVITÉ DE CFTR
  申请人：PROTEOSTASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2014210159A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  The invention encompasses methods of modulating CFTR activity in a subject in need thereof comprising administering an effective amount of a compound of Formula (I). The invention also encompasses methods of treating a condition associated with CFTR activity or condition associated with a dysfunction of proteostasis comprising administering to a subject an effective amount of a compound of Formula (I).

  这项发明涵盖了在需要的受试者中调节CFTR活性的方法，包括向受试者施用化合物Formula (I)的有效量。该发明还涵盖了治疗与CFTR活性相关的疾病或与蛋白质稳态功能障碍相关的疾病的方法，包括向受试者施用化合物Formula (I)的有效量。
• 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
  申请人：上海中拓医药科技有限公司

  公开号：CN108503621B

  公开（公告）日：2021-09-14

  本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法包括以下步骤：5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈为起始原料与吡啶‑3‑磺酰氯反应，生成5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈经还原制备5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛；然后再制备沃诺拉赞；再经成盐步骤制备富马酸沃诺拉赞。本发明技术方案适合工业化生产。
• 一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法
  申请人：吉林汇康制药有限公司

  公开号：CN110590746B

  公开（公告）日：2023-08-29

  本发明提供了一种低杂质富马酸沃诺拉赞的制备方法。发明提供了一种在制备沃诺拉赞中去除杂质A‑E的方法：通过将沃诺拉赞制备成沃诺拉赞氢溴酸盐，除去通过重结晶精制方法难以去除的杂质A‑E，且该方法对杂质A‑E的选择性好。本发明提供了一种制备低杂质富马酸沃诺拉赞的方法：5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛与甲胺或其盐反应，再还原得到沃诺拉赞；然后先制备成沃诺拉赞氢溴酸盐再解盐得到沃诺拉赞游离碱，进一步制备富马酸沃诺拉赞，产品纯度达99.7％以上，再经一次重结晶精制纯度就可达99.9％以上。本发明提供了一种杂质D，及其制备方法和作为富马酸沃诺拉赞的杂质对照品中的应用。