chloromethyl 5-hexynoate | 1360790-07-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: chloromethyl 5-hexynoate
• 英文别名: chloromethyl hex-5-ynoate；Chloromethyl hex-5-ynoate
• CAS: 1360790-07-3
• 化学式: C₇H₉ClO₂
• 分子量: 160.6
• InChiKey: YOVIITPQXSPGOU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  198.0±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.125±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  chloromethyl 5-hexynoate 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 caesium carbonate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 0.42h， 生成 (R)-4-(4-(4-((((3Z,6Z)-6-benzylidene-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)-5-oxo-3,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-yl)oxy)methoxy)-4-oxobutyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-3-hydroxybutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PLINABULIN PRODRUG ANALOGS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  [FR] ANALOGUES DE PROMÉDICAMENTS À BASE DE PLINABULINE ET UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES ASSOCIÉES

  摘要：

  公开了式（I）和（I'）的化合物，以及制备这些化合物的方法。还公开了用于治疗包括癌症和与血管增殖相关的非癌症疾病的组合物和方法。（式（I）和（I'））

  公开号：

  WO2012035436A1
• 作为产物：
  描述：

  氯甲基氯磺酸酯 、 5-己炔酸 在 四丁基硫酸氢铵 、 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以81%的产率得到chloromethyl 5-hexynoate
  参考文献：
  名称：

  抗微管剂滨藜芦醇的水溶性前药：点击化学的有效策略

  摘要：

  单击以提高溶解度：通过使用单击化学，分三个步骤有效地设计和合成了纤溶蛋白的水溶性前药（参见方案）。该产品高度水溶性，可以通过酯酶水解再生母体化合物。

  DOI：

  10.1002/chem.201102293

文献信息

• Click strategy using disodium salts of amino acids improves the water solubility of plinabulin and KPU-300
  作者：Fumika Yakushiji、Kyohei Muguruma、Yoshiki Hayashi、Takuya Shirasaka、Ryosuke Kawamata、Hironari Tanaka、Yushi Yoshiwaka、Akihiro Taguchi、Kentaro Takayama、Yoshio Hayashi

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.04.024

  日期：2017.7

  and KPU-300 with a click strategy using disodium salts of amino acids. The mother skeleton, diketopiperazine (DKP), was transformed into a monolactim-type alkyne and a copper-catalyzed alkyne azide cycloaddition (CuAAC) combined azides that was derived from amino acids as a water-solubilizing moiety. The conversion of carboxyl groups into disodium salts greatly improved the water solubility by 0.8 million

  Plinabulin和KPU-300是有前途的抗微管药。然而，这些化合物的低水溶性（<0.1 µg / mL）限制了它们的药物优势。在这里，我们使用氨基酸二钠盐通过点击策略开发了纤溶蛋白和KPU-300的五种水溶性衍生物。母体骨架二酮哌嗪（DKP）被转化为单内酰胺型炔烃，铜催化的炔烃叠氮化物环加成反应（CuAAC）合并了叠氮化物，该叠氮化物衍生自氨基酸作为水溶性部分。与母体分子的溶解度相比，羧基向二钠盐的转化极大地提高了80万倍的水溶性。此外，水溶性部分的α-氨基酸侧链影响了酶水解过程中化合物的水溶性和半衰期。我们使用点击策略开发各种水溶性衍生物的努力表明，可取代的水溶性部分可以在酶水解下改变分子的溶解度和稳定性。有了这种灵活性，我们正在接近在体内研究使用水溶性衍生物。
• Prodrug Study of Plinabulin Using a Click Strategy Focused on the Effects of a Replaceable Water-Solubilizing Moiety
  作者：Fumika Yakushiji、Hironari Tanaka、Kyohei Muguruma、Takahiro Iwahashi、Yuri Yamazaki、Yoshio Hayashi

  DOI：10.1248/cpb.c12-00216

  日期：——

  Plinabulin (1) is a potent anti-microtubule agent, however, its low water solubility has to be improved for the advantage in pharmacokinetics and chemotherapy. In this report, the replaceable water-solubilizing moiety of the water-soluble prodrug of plinabulin (1) was investigated. The properties of the water-soluble prodrugs of plinabulin (1), in which the water-solubilizing part was replaced with a new functionality, were evaluated. The newly introduced water-solubilizing moiety provided interesting effects on the water solubility and half-life of the prodrugs.

  普利那布林（1）是一种有效的抗微管药物，但其水溶性较低，必须加以改进，以提高其在药代动力学和化疗方面的优势。本报告研究了普利那布林（1）水溶性原药的可替换水溶性分子。研究评估了水溶性原药普利那布林（1）的特性，其中水溶性部分被替换成了新的功能。新引入的水溶性分子对原药的水溶性和半衰期产生了有趣的影响。
• Novel Hybrid Compound of a Plinabulin Prodrug with an IgG Binding Peptide for Generating a Tumor Selective Noncovalent-Type Antibody–Drug Conjugate
  作者：Kyohei Muguruma、Fumika Yakushiji、Ryosuke Kawamata、Daichi Akiyama、Risako Arima、Takuya Shirasaka、Yamato Kikkawa、Akihiro Taguchi、Kentaro Takayama、Takeshi Fukuhara、Tetsuro Watabe、Yuji Ito、Yoshio Hayashi

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00149

  日期：2016.7.20

  Although several approaches for making antibody–drug conjugates (ADC) have been developed, it has yet to be reported that an antibody binding peptide such as Z33 from protein A is utilized as the pivotal unit to generate the noncovalent-type ADC (NC-ADC). Herein we aim to establish a novel probe for NC-ADC by synthesizing the Z33-conjugated antitumor agent, plinabulin. Due to the different solubility of two components, including hydrophobic plinabulin and hydrophilic Z33, an innovative method with a solid-supported disulfide coupling reagent is required for the synthesis of the target compounds with prominent efficiency (29% isolated yield). We demonstrate that the synthesized hybrid exhibits a binding affinity against the anti-HER2 antibody (Herceptin) and the anti-CD71 antibody (6E1) (Kd = 46.6 ± 0.5 nM and 4.5 ± 0.56 μM, respectively) in the surface plasmon resonance (SPR) assay. In the cell-based assays, the hybrid provides a significant cytotoxicity in the presence of Herceptin against HER2 overexpressing SKBR-3 cells, but not against HER2 low-expressing MCF-7 cells. Further, it is noteworthy that the hybrid in combination with Herceptin induces cytotoxicity against Herceptin-resistant SKBR-3 (SKBR-3HR) cells. Similar results are obtained with the 6E1 antibody, suggesting that the synthesized hybrid can be widely applicable for NC-ADC using the antibody of interest. In summary, a series of evidence presented here strongly indicate that NC-ADCs have high potential for the next generation of antitumor agents.

  尽管已经开发了几种制备抗体药物偶联物（ADC）的方法，但尚未有报道利用抗体结合肽（例如来自蛋白 A 的 Z33）作为生成非共价型 ADC（NC-ADC）的关键单元。 ）。在此，我们的目标是通过合成 Z33 缀合的抗肿瘤药物普那布林来建立一种新型 NC-ADC 探针。由于疏水性普那布林和亲水性 Z33 两种组分的溶解度不同，需要采用固载二硫键偶联试剂的创新方法来合成具有显着效率（分离产率 29%）的目标化合物。我们证明，合成的杂交体在表面等离振子共振 (SPR) 中表现出针对抗 HER2 抗体（赫赛汀）和抗 CD71 抗体 (6E1) 的结合亲和力（Kd 分别为 46.6 ± 0.5 nM 和 4.5 ± 0.56 μM） ) 测定。在基于细胞的测定中，在赫赛汀存在的情况下，该杂交体对 HER2 过表达的 SKBR-3 细胞具有显着的细胞毒性，但对 HER2 低表达的 MCF-7 细胞没有显着的细胞毒性。此外，值得注意的是，与赫赛汀组合的杂合体可诱导针对赫赛汀耐药 SKBR-3 (SKBR-3HR) 细胞的细胞毒性。使用 6E1 抗体获得了类似的结果，表明合成的杂交体可以广泛适用于使用目标抗体的 NC-ADC。总之，这里提出的一系列证据强烈表明 NC-ADC 具有作为下一代抗肿瘤药物的巨大潜力。