(Z)-1-acetyl-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione | 714273-84-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (Z)-1-acetyl-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione
• 英文别名: (3Z)-1-acetyl-3-[(5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylidene]piperazine-2,5-dione
• CAS: 714273-84-4
• 化学式: C₁₄H₁₈N₄O₃
• 分子量: 290.322
• InChiKey: JMHLCUCEUQCHLL-YHYXMXQVSA-N

物化性质

• 沸点：
  644.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.297±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  95.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (Z)-1-acetyl-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione 在 水 、 caesium carbonate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 (3Z,6Z)-3-benzylidene-6-((5-tert-butyl-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione monohydrate
  参考文献：
  名称：

  一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化 方法

  摘要：

  本发明提供了一种高纯度脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法，其目的主要在于除去反式异构体。本发明涉及制备高纯度的(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物和(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮一水合物，制得的产物的纯度大于99.5%，反式异构体含量小于0.1%；同时本发明涉及相关重要中间体5‑（叔丁基）‑1H‑咪唑‑4‑甲酸乙酯和1,4‑二乙酰基哌嗪‑2,5‑二酮的制备纯化，从而减少生产成本、降低了后处理难度，使工艺更加符合工业化生产的要求。

  公开号：

  CN107011322B
• 作为产物：
  描述：

  特戊酰基乙酸乙酯 在 manganese(IV) oxide 、 lithium aluminium tetrahydride 、 磺酰氯 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 18.67h， 生成 (Z)-1-acetyl-3-((5-(tert-butyl)-1H-imidazol-4-yl)methylene)piperazine-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  ANALOGS OF DEHYDROPHENYLAHISTINS AND THEIR THEAPEUTIC USE

  摘要：

  由以下结构（II）表示的化合物已被披露：制备这种化合物的方法也已被披露。还披露了用于治疗各种疾病条件的组合物和方法，包括与血管增殖相关的癌症和非癌症疾病。

  公开号：

  US20080221122A1

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of anti-pancreatic cancer activity of plinabulin derivatives based on the co-crystal structure
  作者：Zhangyu Fu、Yingwei Hou、Cunpeng Ji、Mingxu Ma、Zhenhua Tian、Mengyan Deng、Lili Zhong、Yanyan Chu、Wenbao Li

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.03.005

  日期：2018.5

  Based on the co-crystal structures of tubulin with plinabulin and Compound 1 (a derivative of plinabulin), a total of 18 novel plinabulin derivatives were designed and synthesized. Their biological activities were evaluated against human pancreatic cancer BxPC-3 cell lines. Two novel Compounds 13d and 13e exhibited potent activities with IC50 at 1.56 and 1.72 nM, respectively. The tubulin polymerization

  基于微管蛋白与纤毛蛋白和化合物1（纤毛蛋白的衍生物）的共晶体结构，总共设计和合成了18种新型纤毛蛋白衍生物。评估了它们对人胰腺癌BxPC-3细胞系的生物学活性。两种新颖的化合物13d和13e的有效活性分别为IC 50为1.56和1.72 nM。微管蛋白聚合测定表明这些衍生物可以抑制微管聚合。此外，通过分子对接阐明了微管蛋白与这些化合物之间的相互作用。化合物13d和13e的结合模式与化合物的共晶体结构相似1。在噻吩部分的芳香氢与Phe20之间观察到H-π相互作用，这可以增强它们的结合亲和力。
• Development of novel phenoxy-diketopiperazine-type plinabulin derivatives as potent antimicrotubule agents based on the co-crystal structure
  作者：Zhongpeng Ding、Mingxu Ma、Changjiang Zhong、Shixiao Wang、Zhangyu Fu、Yingwei Hou、Yuqian Liu、Lili Zhong、Yanyan Chu、Feng Li、Cai Song、Yuxi Wang、Jinliang Yang、Wenbao Li

  DOI：10.1016/j.bmc.2019.115186

  日期：2020.1

  The co-crystal structure of Compound 6b with tubulin was prepared and solved for indicating the binding mode and for further optimization. Based on the co-crystal structures of tubulin with plinabulin and Compound 6b, a total of 27 novel A/B/C-rings plinabulin derivatives were designed and synthesized. Their biological activities were evaluated against human lung cancer NCI-H460 cell line. The optimum

  制备化合物6b与微管蛋白的共晶体结构，并对其进行解析以表明结合模式并进一步优化。基于微管蛋白与纤连蛋白和化合物6b的共晶体结构，总共设计和合成了27种新颖的A / B / C环纤连蛋白衍生物。评估其针对人肺癌NCI-H460细胞系的生物学活性。通过对三个系列衍生物的SAR研究，最佳的苯氧基-二酮哌嗪型化合物6o表现出高强的细胞毒性（IC50 = 4.0 nM），其比匹林布林（IC50 = 26.2 nM）更有效，并且与化合物6b（IC50 = 3.8 nM）相似）对抗人肺癌NCI-H460细胞系。随后，针对其他四种人类癌细胞系评估了化合物6o。微管蛋白聚合测定和免疫荧光测定均表明化合物6o可有效抑制微管聚合。此外，阐明了这些纤连蛋白衍生物的物理性质和分子对接的理论计算。基于分子对接的结果，化合物6o的结合模式类似于化合物6b。理论计算的化合物6o的LogPo / w和PCaco优于化合物6
• [EN] ANALOGS OF DEHYDROPHENYLAHISTINS<br/>[FR] ANALOGUES DE DÉSHYDROPHÉNYLAHISTINES
  申请人：NEREUS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2011084962A1

  公开（公告）日：2011-07-14

  Analogs of dehydrophenylahistins are disclosed as are methods for making such compounds. Compositions and methods for treating various disease conditions including cancer and non-cancer diseases associated with vascular proliferation are also disclosed.

  揭示了脱氢苯酚组合物的类似物，以及制备这类化合物的方法。还揭示了用于治疗包括癌症和与血管增殖有关的非癌症疾病等各种疾病状况的组合物和方法。
• 脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法
  申请人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司

  公开号：CN107011331A

  公开（公告）日：2017-08-04

  本发明提供了脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法，具体是(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮的多晶型及其制备方法，本发明在(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑((5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)亚甲基)哌嗪‑2,5‑二酮α晶型的基础上开发了β、γ和δ三种晶型，其中β、γ和δ三种晶型可制备成单晶，三种晶型具有构象分明、纯度高、方法重现性好的优点，这对于开展Plinabulin生物有效性研究、剂型的多样化开发具有重要的指导意义。
• Structure-based design and synthesis of novel furan-diketopiperazine-type derivatives as potent microtubule inhibitors for treating cancer
  作者：Zhongpeng Ding、Feifei Li、Changjiang Zhong、Feng Li、Yuqian Liu、Shixiao Wang、Jianchun Zhao、Wenbao Li

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115435

  日期：2020.5

  tert-butyl moiety at the 5-position of imidazole was essential for the activity of such compounds. Immunofluorescence assay indicated that compounds 17o and 17p could efficiently inhibit microtubule polymerization. Overall, the novel furan-diketopiperazine-type derivatives could be considered as a potential scaffold for the development of anti-cancer drugs.

  海洋生物天然产物“ diketopiperazine phenylahistin”的合成类似物Plinabulin对微管具有解聚作用，并靶向秋水仙碱位点，秋水仙碱位点已进入III期临床试验，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和非小细胞肺癌。预防化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）。为了开发更有效的抗微管和细胞毒性衍生物，总结并分析了纤连蛋白衍生物的共晶体复合物。我们对咪唑型衍生物的叔丁基部分或C环进行了进一步修饰，以通过引入不同骨架的新型骨架建立分子库。我们的结构活性关系研究表明，化合物17o（IC50 = 14.0 nM，NCI-H460）和17p（IC50 = 2.9 nM，具有呋喃基团的NCI-H460）在纳摩尔水平上针对各种人类癌细胞系表现出强力的细胞毒活性。特别是呋喃基团的5-甲基或甲氧基甲基取代基可以取代咪唑在5位上的烷基以维持细胞毒活性，这与以前的报道相反，咪唑5位上的叔丁基