8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile | 1256585-14-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• 英文别名: 8-(4-Amino-1-piperidinyl)-9-ethyl-6,11-dihydro-6,6-dimethyl-11-oxo-5H-benzo(b)carbazole-3-carbonitrile；8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
• CAS: 1256585-14-4
• 化学式: C₂₆H₂₈N₄O
• 分子量: 412.535
• InChiKey: VGJLXNWBXFHENP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  678.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  85.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)glycine 、 8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile 在 N-甲基吗啉 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 以42%的产率得到N-(1-(3-cyano-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazol-8-yl)piperidine-4-yl)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)acetamide
  参考文献：
  名称：

  基于结构的发现SIAIS001作为口服生物利用度ALK降解剂，由艾来替尼（Alectinib）构建

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白是癌症和其他人类疾病，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的有希望的治疗靶标。我们在此介绍了基于艾乐替尼作为战斗部的ALK PROTAC（靶向蛋白水解的嵌合体）的基于结构的设计，合成和评估。我们首先将CRBN配体筛选为E3连接酶部分，然后基于不同的CRBN配体获得了一系列有效的ALK降解物，例如SIAIS091和SIAIS001与来那度胺/沙利度胺为基础的接头。它们都在低纳摩尔浓度的细胞中诱导有效的ALK降解，并且显示出比Alectinib更好的生长抑制效果。SIAIS091或SIAIS001也促进了G1 / S期的细胞周期停滞。最后，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113335
• 作为产物：
  描述：

  在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以310 mg的产率得到8-(4-aminopiperidin-1-yl)-9-ethyl-6,6-dimethyl-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  基于结构的发现SIAIS001作为口服生物利用度ALK降解剂，由艾来替尼（Alectinib）构建

  摘要：

  间变性淋巴瘤激酶（ALK）的融合蛋白是癌症和其他人类疾病，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的有希望的治疗靶标。我们在此介绍了基于艾乐替尼作为战斗部的ALK PROTAC（靶向蛋白水解的嵌合体）的基于结构的设计，合成和评估。我们首先将CRBN配体筛选为E3连接酶部分，然后基于不同的CRBN配体获得了一系列有效的ALK降解物，例如SIAIS091和SIAIS001与来那度胺/沙利度胺为基础的接头。它们都在低纳摩尔浓度的细胞中诱导有效的ALK降解，并且显示出比Alectinib更好的生长抑制效果。SIAIS091或SIAIS001也促进了G1 / S期的细胞周期停滞。最后，

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113335

文献信息

• TETRACYCLIC COMPOUND
  申请人：Kinoshita Kazutomo

  公开号：US20120083488A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  A compound represented by the general Formula (I) below, or a salt or solvate thereof, which is useful as an ALK inhibitor, and is useful for prophylaxis or treatment of a disease accompanied by abnormality in ALK, for example, cancer, cancer metastasis, depression or cognitive function disorder: (meanings of the symbols that are included in the formula are as given in the specification).

  一种由下面的一般式（I）表示的化合物，或其盐或溶剂化物，可用作ALK抑制剂，对于伴有ALK异常的疾病的预防或治疗是有用的，例如癌症、癌症转移、抑郁症或认知功能障碍（方程式中包含的符号的含义如规范中所述）。
• ALK蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
  申请人：上海科技大学

  公开号：CN109912655B

  公开（公告）日：2021-12-10

  本发明公开了式(I)的化合物及其抗肿瘤应用。式(I)化合物对ALK靶蛋白具有降解和抑制作用，其主要由四部分组成，第一部分ALK‑TKIs是具有ALK酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分LIN是不同链接单元(Linker)；第三部分ULM是具有泛素化功能的VHL、CRBN或者其它蛋白酶的小分子配体(ULM,ubiquitin ligase binding moiety)；以及第四部分基团A为羰基或者缺省，其将ALK‑TKIs和LIN共价结合，且LIN与ULM共价结合。本发明设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的功能，可用于相关的肿瘤治疗。
• ALK PROTEIN REGULATOR AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：SHANGHAITECH UNIVERSITY

  公开号：US20220257776A1

  公开（公告）日：2022-08-18

  A compound of general formula (I), a compound of general formula (III) and anti-tumor applications thereof. A series of compounds designed and synthesized have a wide range of pharmacological activities, have the function of degrading specific proteins and/or inhibiting activity, and can be used in related tumor and cancer treatments.

  通式（I）的化合物，通式（III）的化合物及其抗肿瘤应用。设计和合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解特定蛋白质和/或抑制活性的功能，并可用于相关的肿瘤和癌症治疗。
• TETRACYCLIC COMPOUNDS
  申请人：CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP2975024A1

  公开（公告）日：2016-01-20

  A compound represented by the general Formula (I) below, or a salt or solvate thereof, which is useful as an ALK inhibitor, and is useful for prophylaxis or treatment of a disease accompanied by abnormality in ALK, for example, cancer, cancer metastasis, depression or cognitive function disorder: (meanings of the symbols that are included in the formula are as given in the specification).

  下式（I）所代表的化合物或其盐或溶液，可作为 ALK 抑制剂，用于预防或治疗伴随 ALK 异常的疾病，例如癌症、癌症转移、抑郁症或认知功能障碍： (式中所含符号的含义与说明书中给出的相同）。
• ALK PROTEIN DEGRADATION AGENT AND ANTI-TUMOR APPLICATION THEREOF
  申请人：Shanghaitech University

  公开号：EP3725771A1

  公开（公告）日：2020-10-21

  A compound of formula (I) and its antitumor application are disclosed. The compounds of formula (I) have degradation and inhibitory effects on ALK target proteins. They are mainly composed of four parts: the first part, ALK-TKI, being compounds with ALK tyrosine kinase inhibitory activity; the second part, LIN, being different kinds of linker (Linker); the third part, the ULM, being a small molecule ligand (ULM, ubiquitin ligase binding moiety) with ubiquitination of VHL, CRBN or other proteases; and the fourth part, the group A, being a carbonyl group or absent, which covalently bond ALK-TKI to LIN, wherein LIN and ULM are covalently bonded. A series of compounds designed and synthesized by the present disclosure have wide pharmacological activities, have functions of degrading ALK protein and inhibiting ALK activity, and can be used for related tumor treatment.

  本研究公开了一种式（I）化合物及其抗肿瘤应用。式（I）化合物对 ALK 靶蛋白具有降解和抑制作用。它们主要由四部分组成：第一部分，ALK-TKI，即具有 ALK 酪氨酸激酶抑制活性的化合物；第二部分，LIN，即不同种类的连接体（Linker）；第三部分，ULM，小分子配体（ULM，泛素连接酶结合基团），具有泛素化 VHL、CRBN 或其他蛋白酶的作用；第四部分，基团 A，羰基或无羰基，将 ALK-TKI 与 LIN 共价键合，其中 LIN 和 ULM 共价键合。本发明所设计合成的一系列化合物具有广泛的药理活性，具有降解ALK蛋白和抑制ALK活性的作用，可用于相关肿瘤的治疗。