(5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one | 1622180-55-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one
• 英文别名: (5R,8S)-8-(6-oxo-7,8-dihydro-5H-naphthalen-2-yl)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one
• CAS: 1622180-55-5
• 化学式: C₁₇H₁₉NO₃
• 分子量: 285.343
• InChiKey: GKJWLMMNYJYRMH-WMLDXEAASA-N

物化性质

• 沸点：
  582.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.28±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  55.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one 在 N-甲基吡咯烷酮 、 N,N-二甲基丙烯基脲 、 lithium hydroxide monohydrate 、 palladium on activated charcoal 、 (-)-isopinocampheylborane 、 氢气 、 lithium hexamethyldisilazane 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 65.25h， 生成 BMS-986104
  参考文献：
  名称：

  可伸缩合成（（1 R，3 S）-1-氨基-3-（（R）-6-己基-5,6,7,8-四氢萘-2-基）环戊基）甲醇（ BMS-986104）作为有效的S1P 1受体调制器

  摘要：

  我们描述了合成4a（BMS-986104）的高效途径。合成中的关键步骤是三取代烯烃6的不对称氢硼化。特别是考虑到这种类型的转化（6 → 7）涉及的已知困难，当前的方法学提供了制备此类化合物的有效方法。此外，我们公开了4a在小鼠EAE模型中的功效，可与4c（FTY720）媲美。从机理上讲，在三维脑细胞培养测定中，4a对溶血磷脂酰胆碱（LPC）诱导的脱髓鞘表现出优异的髓鞘再生作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01433
• 作为产物：
  描述：

  (1R,3S)-methyl 1-amino-3-(4-bromophenyl)cyclopentanecarboxylate hydrochloride 在 吡啶 、 aluminum (III) chloride 、 sodium tetrahydroborate 、 草酰氯 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 39.83h， 生成 (5R,7S)-7-(6-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-3-oxa-1-azaspiro[4.4]nonan-2-one
  参考文献：
  名称：

  可伸缩合成（（1 R，3 S）-1-氨基-3-（（R）-6-己基-5,6,7,8-四氢萘-2-基）环戊基）甲醇（ BMS-986104）作为有效的S1P 1受体调制器

  摘要：

  我们描述了合成4a（BMS-986104）的高效途径。合成中的关键步骤是三取代烯烃6的不对称氢硼化。特别是考虑到这种类型的转化（6 → 7）涉及的已知困难，当前的方法学提供了制备此类化合物的有效方法。此外，我们公开了4a在小鼠EAE模型中的功效，可与4c（FTY720）媲美。从机理上讲，在三维脑细胞培养测定中，4a对溶血磷脂酰胆碱（LPC）诱导的脱髓鞘表现出优异的髓鞘再生作用。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01433

文献信息

• Identification of potent tricyclic prodrug S1P₁ receptor modulators
  作者：David Marcoux、Hai-Yun Xiao、T. G. Murali Dhar、Jenny Xie、Lois D. Lehman-McKeeman、Dauh-Rurng Wu、Marta Dabros、Xiaoxia Yang、Tracy L. Taylor、Xia D. Zhou、Elizabeth M. Heimrich、Rochelle Thomas、Kim W. McIntyre、Hong Shi、Paul C. Levesque、Huadong Sun、Zheng Yang、Anthony M. Marino、Georgia Cornelius、Celia J. D'Arienzo、Anuradha Gupta、Bala Pragalathan、Richard Rampulla、Arvind Mathur、Ding Ren Shen、Mary Ellen Cvijic、Luisa Salter-Cid、Louis J. Lombardo、Percy H. Carter、Alaric J. Dyckman

  DOI：10.1039/c6md00539j

  日期：——

  Herein, S1P₁ partial agonists with shorter half-life than our previous clinical candidate are reported. The pulmonary and cardiac safety are assessed, issues currently observed with commercial Gilenya.

  在这里，报告了比我们先前的临床候选药物半衰期更短的S1P₁部分激动剂。对肺部和心脏安全性进行评估，目前在商业吉列尼亚中观察到的问题。
• [EN] SUBSTITUTED TRICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES TRICYCLIQUES SUBSTITUÉS
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2018045149A1

  公开（公告）日：2018-03-08

  Disclosed are compounds of Formula (I), Formula (II), Formula (III), and Formula (IV) or salts thereof, wherein R2 is -OH or -OP(O)(OH)2; and R1 is defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as selective agonists for G protein coupled receptor S1P1, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  揭示了Formula (I)、Formula (II)、Formula (III)和Formula (IV)或其盐的化合物，其中R2为-OH或-OP(O)(OH)2；而R1在此处有定义。还揭示了将这些化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或疾病的进展方面非常有用，如自身免疫疾病和血管疾病。
• Bicyclic Ligand-Biased Agonists of S1P₁: Exploring Side Chain Modifications to Modulate the PK, PD, and Safety Profiles
  作者：John L. Gilmore、Hai-Yun Xiao、T. G. Murali Dhar、Michael Yang、Zili Xiao、Xiaoxia Yang、Tracy L. Taylor、Kim W. McIntyre、Bethanne M. Warrack、Hong Shi、Paul C. Levesque、Anthony M. Marino、Georgia Cornelius、Arvind Mathur、Ding Ren Shen、Jian Pang、Mary Ellen Cvijic、Lois D. Lehman-McKeeman、Huadong Sun、Jenny Xie、Luisa Salter-Cid、Percy H. Carter、Alaric J. Dyckman

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01109

  日期：2021.2.11

  Sphingosine-1-phosphate (S1P) binds to a family of sphingosine-1-phosphate G-protein-coupled receptors (S1P1–5). The interaction of S1P with these S1P receptors has a fundamental role in many physiological processes in the vascular and immune systems. Agonist-induced functional antagonism of S1P1 has been shown to result in lymphopenia. As a result, agonists of this type hold promise as therapeutics

  1磷酸鞘氨醇（S1P）与1磷酸鞘氨醇G蛋白偶联受体（S1P 1-5）结合。S1P与这些S1P受体的相互作用在血管和免疫系统的许多生理过程中起着基本作用。激动剂诱导的S1P 1功能拮抗作用可导致淋巴细胞减少。结果，这种激动剂有望作为自身免疫性疾病的治疗剂。先前公开的分化S1P 1调制器BMS-986104（1相比，S1P的早期完全激动剂）具有改进的临床前心血管和肺安全性概况1 ; 但是，它显示出较长的药代动力学半衰期（T 1/218天），并且所需活性磷酸盐代谢物的形成有限。通过将烯烃，醚，硫醚和乙二醇掺入烷基侧链来优化该系列，为降低预计的人T 1/2和改善活性磷酸盐代谢产物的形成提供了机会，同时保持了功效并提高了安全性轮廓。这些努力导致了12和24的发现，每个都是S1P 1的强效，有偏见的激动剂。这些化合物不仅在多个物种中显示出更短的体内T 1/2，而且预计具有明显更短的T 1/2与我们的第
• BICYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Bristol-Myers Squibb Company

  公开号：US20140235591A1

  公开（公告）日：2014-08-21

  Disclosed are compounds of Formula (I) and/or a salt thereof; wherein R is —OH or —OP(O)(OH) 2 . Also disclosed are methods of using such compounds as selective agonists for G protein-coupled receptor S1P 1 , and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  公开了化合物Formula (I)及/或其盐；其中R为—OH或—OP(O)(OH)2。还公开了使用这些化合物作为G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或紊乱方面具有用途，如自身免疫疾病和血管疾病。
• [EN] SUBSTITUTED BICYCLIC COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BICYCLIQUES SUBSTITUÉS
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016028959A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  Disclosed are compounds of Formulas (I), (II), (III), (IV), and (V) and/or a salt thereof, wherein R1 is OH or OP(O)(OH)2, and X1, X2, X3, R2, R2a, Ra, Rb, and Rc are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as selective agonists for G protein coupled receptor S1P1, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing the progression of diseases or disorders in a variety of therapeutic areas, such as autoimmune diseases and vascular disease.

  揭示了Formula（I）、（II）、（III）、（IV）和（V）及/或其盐的化合物，其中R1为OH或OP（O）（OH）2，X1、X2、X3、R2、R2a、Ra、Rb和Rc在此处有定义。还揭示了将这些化合物用作选择性G蛋白偶联受体S1P1的激动剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓多种治疗领域的疾病或疾病的进展方面是有用的，如自身免疫疾病和血管疾病。