(R)-Esonarimod | 176107-74-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (R)-Esonarimod
• 英文别名: (-)-2-acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid；(-)-(2R)-KE-298；Esonarimod, (R)-；(2R)-2-(acetylsulfanylmethyl)-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid
• CAS: 176107-74-7
• 化学式: C₁₄H₁₆O₄S
• 分子量: 280.345
• InChiKey: YRSSFEUQNAXQMX-LBPRGKRZSA-N

物化性质

• 沸点：
  477.7±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.241±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  96.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-Esonarimod 在 氢氧化钾 、 Rhizopus sp. TF₀₀₄₀ 、 三辛基氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 (-)-(2R)-4-(4-hydroxymethylphenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Microbial Oxidation of KE-298 Metabolites byRhizopussp. andRhodococcussp. Strains

  摘要：

  抗风湿剂KE-298在人体内的代谢物，(-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸]， (-)-(2R)-M-5 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-甲基-4-氧代丁酸的非对映异构体], (-)-(2R )-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲硫基-甲基-4-氧代丁酸]和 (-)-(2R)-M-7 [非对映异构体基于微生物转化合成了(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲基-亚磺酰基甲基-4-氧代丁酸]。底物KE-748（(-)-(2R)-和(+)-(2S)-4-(4-甲基-苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸的外消旋形式：7.5克）被转化使用根霉属 (Rhizopus sp.) 合成 (-)-(2R)-M-4 (1.84 g)。 TF0040 在 50 升发酵罐中。特异性细胞色素 P-450 抑制剂 SKF-525-A 和甲吡酮强烈抑制羟基化反应。有人认为细胞色素 P-450 负责微生物反应。此外，使用红球菌属菌种，通过与正十六烷作为碳源共氧化，将(-)-(2R)-M-4 (200 mg)转化为(-)-(2R)-M-6 (144 mg)。 。 TA0250 在 1.4 升发酵罐中。从如上获得的(-)-(2R)-M-4和(-)-(2R)-M-6开始，(-)-(2R)-M-5和(-)-(2R)-M -7分别由间氯过苯甲酸氧化化学合成。

  DOI：

  10.1271/bbb.62.1048
• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰基硫代甲基-3-(4-甲基苯甲酰)丙酸 生成 (R)-Esonarimod
  参考文献：
  名称：

  旋光性2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（KE-298）的制备和抗风湿活性。

  摘要：

  2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（KE-298）是一种抗风湿药。为了阐明旋光性KE-298的作用，我们拆分了外消旋酸并获得了两种旋光异构体。将（+）-KE-298转化为4-溴苄基酯衍生物，并且通过X射线晶体学分析证实其绝对结构为（S）。通过使用KE-298的特性测试，比较了旋光异构体和外消旋KE-298的药理活性。尽管（+）-KE-298对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用强于（-）-KE-298，但在体外试验中未检测到两种异构体之间的差异（增强淋巴细胞转化作用，IL-1拮抗作用）。

  DOI：

  10.1248/cpb.44.602

文献信息

• Synthesis and Antirheumatic Activity of the Metabolites of Esonarimod
  作者：Toshiya Noguchi、Akira Onodera、Kazuyuki Tomisawa、Miyuki Yamashita、Kimiyo Takeshita、Sadakazu Yokomori

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00084-6

  日期：2002.8

  We have developed esonarimod, (+/-)-2-acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanoic acid, as a new antirheumatic drug. Now we describe herein the preparation of the enantiomers of (+/-)-deacetylesonarimod, the pharmaceutically active metabolites of esonarimod, and comparison of their antirheumatic activities. No significant difference has been observed between the two enantiomers. In a pre-clinical study of esonarimod, other metabolites were detected in rat blood or urine. We also synthesized these compounds as authentic samples to analyze the human metabolites in clinical studies of esonarimod. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.
• METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER
  申请人：Globavir BioSciences, Inc.

  公开号：US20160361298A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  Described are compositions and methods for treating cancer. Some methods comprise the administration of an effective amount of at least one inhibitor of tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) and/or indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), optionally combined with one or more additional anti-cancer agents.
• [EN] METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] MÉTHODES ET COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GLOBAVIR BIOSCIENCES INC

  公开号：WO2016201354A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  Described are compositions and methods for treating cancer. Some methods comprise the administration of an effective amount of at least one inhibitor of tryptophan 2, 3-dioxygenase (TDO) and/or indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO), optionally combined with one or more additional anti-cancer agents.
• Microbial Oxidation of KE-298 Metabolites by<i>Rhizopus</i>sp. and<i>Rhodococcus</i>sp. Strains
  作者：Joji SASAKI、Hideo YOSHIDA、Kazuyuki TOMISAWA、Kimiyo TAKESHITA、Takashi ADACHI

  DOI：10.1271/bbb.62.1048

  日期：1998.1

  The metabolites of the antirheumatic agent KE-298 in humans, (-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-hydroxymethylphenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid], (-)-(2R)-M-5 [diastereomers of (-)-(2R)-4-(4-hydroxymethyl-phenyl)-2-methylsulfinyl-methyl-4-oxobutanoic acid], (-)-(2R)-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-carboxyphenyl)-2-methylthio-methyl-4-oxobutanoic acid], and (-)-(2R)-M-7 [di- astereomers of (-)-(2R)-4-(4-carboxyphenyl)-2-methyl-sulfinylmethyl-4-oxobutanoic acid] were synthesized based on microbial transformation. The substrate KE-748 (racemic form of (-)-(2R)- and (+)-(2S)-4-(4-methyl-phenyl)-2-methylthiomethyl-4-oxobutanoic acid: 7.5 g) was converted to (-)-(2R)-M-4 (1.84 g) using Rhizopus sp. TF0040 in a 50-l jar fermentor. Specific cytochrome P-450 inhibitors, SKF-525-A and metyrapone strongly inhibited the hydroxylation reaction. It was suggested that cytochrome P-450 is responsible for the microbial reaction. Furthermore, (-)-(2R)-M-4 (200 mg) was transformed to (-)-(2R)-M-6 (144 mg) by co-oxidation with n-hexadecane as a carbon source using Rhodococcus sp. TA0250 in a 1.4-l jar fermentor. Starting from (-)-(2R)-M-4 and (-)-(2R)-M-6 obtained as above, (-)-(2R)-M-5 and (-)-(2R)-M-7, respectively were chemically synthesized by m-chloroperoxybenzoic acid oxidation.

  抗风湿剂KE-298在人体内的代谢物，(-)-(2R)-M-4 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸]， (-)-(2R)-M-5 [(-)-(2R)-4-(4-羟甲基-苯基)-2-甲基亚磺酰基-甲基-4-氧代丁酸的非对映异构体], (-)-(2R )-M-6 [(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲硫基-甲基-4-氧代丁酸]和 (-)-(2R)-M-7 [非对映异构体基于微生物转化合成了(-)-(2R)-4-(4-羧基苯基)-2-甲基-亚磺酰基甲基-4-氧代丁酸]。底物KE-748（(-)-(2R)-和(+)-(2S)-4-(4-甲基-苯基)-2-甲硫基甲基-4-氧代丁酸的外消旋形式：7.5克）被转化使用根霉属 (Rhizopus sp.) 合成 (-)-(2R)-M-4 (1.84 g)。 TF0040 在 50 升发酵罐中。特异性细胞色素 P-450 抑制剂 SKF-525-A 和甲吡酮强烈抑制羟基化反应。有人认为细胞色素 P-450 负责微生物反应。此外，使用红球菌属菌种，通过与正十六烷作为碳源共氧化，将(-)-(2R)-M-4 (200 mg)转化为(-)-(2R)-M-6 (144 mg)。 。 TA0250 在 1.4 升发酵罐中。从如上获得的(-)-(2R)-M-4和(-)-(2R)-M-6开始，(-)-(2R)-M-5和(-)-(2R)-M -7分别由间氯过苯甲酸氧化化学合成。
• Preparation and Antirheumatic Activity of Optically Active 2-Acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4 oxobutanoic Acid (KE-298).
  作者：Kazuya KAMEO、Kimiyo TAKESHITA、Yoshiko YASUDA、Keita MATSUMOTO、Kazuyuki TOMISAWA

  DOI：10.1248/cpb.44.602

  日期：——

  2-Acetylthiomethyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutanonic acid (KE-298) is an antirheumatic agent. To elucidate the effects of optically active KE-298, we resolved the racemic acid and obtained the two optical isomers. (+)-KE-298 was converted to the 4-bromobenzyl ester derivative and the absolute structure was confirmed as (S) by X-ray crystallographic analysis. The pharmacological activities of the optical isomers

  2-乙酰硫基甲基-4-（4-甲基苯基）-4-氧代丁酸（KE-298）是一种抗风湿药。为了阐明旋光性KE-298的作用，我们拆分了外消旋酸并获得了两种旋光异构体。将（+）-KE-298转化为4-溴苄基酯衍生物，并且通过X射线晶体学分析证实其绝对结构为（S）。通过使用KE-298的特性测试，比较了旋光异构体和外消旋KE-298的药理活性。尽管（+）-KE-298对大鼠佐剂性关节炎的抑制作用强于（-）-KE-298，但在体外试验中未检测到两种异构体之间的差异（增强淋巴细胞转化作用，IL-1拮抗作用）。