2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl methanesulfonate | 1453211-60-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl methanesulfonate
• 英文别名: (2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methyl methanesulfonate；2,6-Difluoro-3,5-dimethoxybenzyl methanesulfonate
• CAS: 1453211-60-3
• 化学式: C₁₀H₁₂F₂O₅S
• 分子量: 282.265
• InChiKey: XRMYOQARIBVACO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  440.5±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.369±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  70.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl methanesulfonate 在 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 化合物ASP-5878
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 在 锂硼氢 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 88.0h， 生成 2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND

  摘要：

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。

  公开号：

  US20140142084A1

文献信息

• [EN] HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：CELGENE AVILOMICS RES INC

  公开号：WO2014144737A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  The present invention relates to compounds useful as inhibitors of protein kinases, containing a cysteine residue in the ATP binding site. The invention further provides for pharmaceutically acceptable compositions comprising therapeutically effective amounts of one or more of the protein kinase inhibitor compounds and methods of using said compositions in the treatment of cancers and carcinomas.

  本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物，这些化合物在ATP结合位点包含一个半胱氨酸残基。该发明还提供了包含一种或多种蛋白激酶抑制剂化合物的药用可接受组合物，以及使用所述组合物治疗癌症和癌的方法。
• [EN] QUINOLONE DERIVATIVES AS FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE QUINOLONE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE DES FIBROBLASTES
  申请人：PRINCIPIA BIOPHARMA INC

  公开号：WO2015120049A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  Compounds that are Fibroblast Growth Factor Inhibitors (FGFR) and are therefore useful for the treatment of diseases treatable by inhibition of FGFR are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions containing such compounds and processes for preparing such compounds.

  公开了作为成纤维细胞生长因子抑制剂（FGFR）的化合物，因此可用于治疗可以通过抑制FGFR治疗的疾病。还公开了含有此类化合物的药物组合物以及制备此类化合物的过程。
• [EN] HETEROCYCLICS AS INHIBITORS OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR<br/>[FR] HÉTÉROCYCLES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR DU FACTEUR DE CROISSANCE DES FIBROBLASTES
  申请人：ADVENT PHARMA CO LTD

  公开号：WO2019080878A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  This disclosure relates to heterocyclics as selective inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 (FGFR-4), in particular relates to a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  这项披露涉及杂环化合物作为纤维母细胞生长因子受体4（FGFR-4）的选择性抑制剂，具体涉及到式（I）的化合物或其药用盐，以及包含该化合物的药物组合物。
• Discovery and optimization of selective FGFR4 inhibitors via scaffold hopping
  作者：Yikai Wang、Zhengxia Chen、Meibi Dai、Peipei Sun、Chunqiu Wang、Yang Gao、Haixia Zhao、Wenqin Zeng、Liang Shen、Weifeng Mao、Tian Wang、Guoping Hu、Jian Li、Shuhui Chen、Chaofeng Long、Xiaoxin Chen、Junhua Liu、Yang Zhang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.04.014

  日期：2017.6

  Introduction of a Michael acceptor on a flexible scaffold derived from pan-FGFR inhibitors has successfully yielded a novel series of highly potent FGFR4 inhibitors with selectivity over FGFR1. Due to reduced lipophilicity and aromatic ring count, this series demonstrated improved solubility and permeability. However, plasma instability and fast metabolism limited its potential for in vivo studies

  在源自pan-FGFR抑制剂的柔性支架上引入Michael受体已成功产生了一系列对FGFR1具有选择性的高效FGFR4抑制剂。由于亲脂性和芳环数降低，该系列证明了更高的溶解度和渗透性。但是，血浆不稳定和快速代谢限制了其在体内研究中的潜力。已经做出努力以解决这些问题，从而导致发现具有改善的稳定性，CYP抑制和良好的活性/选择性的化合物（-）-11，以用于进一步优化。
• Design, synthesis and biological evaluation of a series of novel 2-benzamide-4-(6-oxy-N-methyl-1-naphthamide)-pyridine derivatives as potent fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors
  作者：Manman Wei、Xia Peng、Li Xing、Yang Dai、Ruimin Huang、Meiyu Geng、Ao Zhang、Jing Ai、Zilan Song

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.05.005

  日期：2018.6

  Starting from the phase II clinical FGFR inhibitor lucitanib (2), we conducted a medicinal chemistry approach by opening the central quinoline skeleton coupled with a scaffold hopping process thus leading to a series of novel 2-benzamide-4-(6-oxy-N-methyl-1-naphthamide)-pyridine derivatives. Compound 25a was identified to show selective and equally high potency against FGFR1/2 and VEGFR2 with IC50

  从II期临床FGFR抑制剂lucitanib（2）开始，我们通过打开中心喹啉骨架和脚手架跳跃过程进行了药物化学研究，从而开发出一系列新颖的2-benzamide-4-（6-oxy-N -甲基-1-萘酰胺）-吡啶衍生物。鉴定出化合物25a显示出对FGFR1 / 2和VEGFR2的选择性且同样高的效力，IC 50值小于5.0 nM。观察到对FGFR1 / 2和VEGFR2异常癌细胞均具有显着的抗增殖作用。在SNU-16异种移植模型中，化合物25a在10 mg / kg和50 mg / kg的剂量下分别显示25.0％和81.0％的肿瘤生长抑制率，体重减轻了5％和10％。鉴于在临床前研究中发现FGF和VEGF在肿瘤血管生成中具有协同增效作用，