4-amino-2-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenol | 76226-58-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-amino-2-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenol
• 英文别名: 1-Methyl-4-(5-amino-2-hydroxybenzyl)piperazin；4-Amino-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenol
• CAS: 76226-58-9
• 化学式: C₁₂H₁₉N₃O
• mdl: MFCD12167930
• 分子量: 221.302
• InChiKey: DVWDFOXQOMJGGB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-162 °C
• 沸点：
  389.0±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.179±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  52.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-amino-2-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenol 在 镍 氢气 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 二甲基亚砜 为溶剂， 100.0 ℃ 、294.18 kPa 条件下， 反应 4.0h， 生成 4-(3,4-diaminobenzoyl)amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)methylphenol
  参考文献：
  名称：

  Agrawal, V. K.; Sharma, Satyavan, Indian Journal of Chemistry - Section B Organic and Medicinal Chemistry, 1984, vol. 23, # 9, p. 839 - 843

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  对乙酰氨基酚 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 4-amino-2-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenol
  参考文献：
  名称：

  针对DNA修复途径的新型ERCC1-XPF抑制剂的设计，合成和体外无细胞/基于细胞的生物学评估。

  摘要：

  特定结构的ERCC1-XPF核酸内切酶对于修复由紫外线辐射诱导的庞大DNA损伤和螺旋变形至关重要，紫外线辐射会形成环丁烷嘧啶二聚体（CPD），或使DNA链交联的化学物质，例如环磷酰胺和铂基化学治疗剂。已显示出对ERCC1-XPF核酸内切酶活性的抑制使癌细胞对这些化学治疗剂敏感。在这项研究中，我们基于先前确定的命中化合物4-（（6-氯-2-甲氧基ac啶-9-基）氨基）-2-（（4-甲基哌嗪-1-基）甲基）酚（F06），作为参考化合物。合理设计了三种不同系列的化合物，并通过对三种不同位点的各种修饰成功合成了三种化合物F06基于先前药效团模型的相应建议。的体外筛选结果表明，2-氯-9 - （（3 - （（4-（2-（二甲基氨基）乙基）哌嗪-1-基）甲基）-4-羟基苯基）氨基）吖啶-2-醇（B9）对ERCC1-XPF活性具有有效的抑制作用（IC 50 = 0.49μM），与F06相比，抑制活性提高

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112658

文献信息

• Aromatic amino analogues of artemisinin: synthesis and in vivo antimalarial activity
  作者：Dharmarajan Sriram、Ruth Vandana Devakaram、Murugesan Dinakaran、Perumal Yogeeswari

  DOI：10.1007/s00044-009-9209-5

  日期：2010.7

  Nine orally active novel artemisinin derivatives were prepared from artemisinin by four-step synthesis, and the compounds were evaluated in the rodent model using multidrug resistant Plasmodium yoelii nigeriensis. All of the compounds exhibited antimalarial activities with the ED50 ranging from 5.41 mg/kg–12.4 mg/kg. Among them, artemisinin derivative bearing N-(4-hydroxy-3-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)

  通过四步合成从青蒿素制备了九种口服活性新型青蒿素衍生物，并使用多药耐药性约氏疟原虫在啮齿动物模型中对化合物进行了评估。所有化合物均表现出抗疟疾活性，ED 50为5.41 mg / kg-12.4 mg / kg。其中，具有N-（4-羟基-3-（（4-苯基哌嗪-1-基）甲基）苯基）部分（5f）的青蒿素衍生物被发现是活性最高的化合物，并且被发现效力最高三倍。比青蒿素（ED 50 16.4 mg / kg）。
• Synthesis of new arylaminoquinoxalines and their antimalarial activity in mice
  作者：J B Rangisetty、C N V H B Gupta、A L Prasad、P Srinivas、N Sridhar、P Parimoo、A Veeranjaneyulu

  DOI：10.1211/0022357011777765

  日期：2010.2.18

  activities of the new arylaminoquinoxalines were evaluated against the rodent malaria parasite Plasmodium yoelii at a dose of 75 mg kg(-1). Three compounds synthesized (2-[3-[(diethylamino) methyl]-4-hydroxyanilino]-quinoxaline dihydrochloride (2b), 2-[3-[(pyrrolidinyl) methyl]-4-hydroxyanilino]-quinoxaline dihydrochloride (2f), and 2-[3-[(piperidinyl) methyl]-4-hydroxyanilino]-quinoxaline dihydrochloride

  通过在盐酸存在下2-氯喹喔啉与适当的曼尼希碱的缩合反应制得2-芳基氨基喹喔啉。为了合成曼尼希碱，使4-乙酰氨基苯酚与甲醛和二烷基胺反应以产生3-[（（二烷基氨基）甲基] -4-羟基乙酰苯胺，然后进行水解。评估了新的芳基氨基喹喔啉在75 mg kg（-1）的剂量下对啮齿类疟原虫约氏疟原虫的抗疟活性。合成了三种化合物（2- [3-[（[二乙基氨基）甲基] -4-羟基苯胺基]-喹喔啉二盐酸盐（2b），2- [3-[（吡咯烷基）甲基] -4-羟基苯胺基]-喹喔啉二盐酸盐（2f），和2- [3-[（哌啶基）甲基] -4-羟基苯胺基]-喹喔啉二盐酸盐（2g））显示中等的抗疟活性。
• Computer‐aided drug design of small molecule inhibitors of the ERCC1‐XPF protein–protein interaction
  作者：Francesco Gentile、Ahmed H. Elmenoufy、Gloria Ciniero、David Jay、Feridoun Karimi‐Busheri、Khaled H. Barakat、Michael Weinfeld、Frederick G. West、Jack A. Tuszynski

  DOI：10.1111/cbdd.13660

  日期：2020.4

  and crosslinking agents, thus its inhibition is a promising strategy to enhance the effect of these therapies. In this study, we rationally modified the structure of F06, a small molecule inhibitor of the ERCC1-XPF interaction (Jordheim et al., 2013), to improve its binding to the target. We followed a multi-step computational approach to investigate potential modification sites of F06, rationally

  DNA切除修复蛋白ERCC-1和DNA修复核酸内切酶XPF（ERCC1-XPF）的异二聚体是核苷酸切除修复（NER）途径必不可少的5´-3´结构特异性核酸内切酶，并且它也参与其他DNA修复途径。在癌细胞中，ERCC1-XPF在修复化学疗法（包括铂基和交联剂）引起的DNA损伤中起着核心作用，因此其抑制作用是增强这些疗法效果的有前途的策略。在这项研究中，我们合理地修饰了F06（ERCC1-XPF相互作用的小分子抑制剂）的结构（Jordheim等，2013），以改善其与靶标的结合。我们采用了多步计算方法来研究F06的潜在修饰位点，合理设计和排列类似物库，并确定化学合成和体外测试的候选对象。我们的顶级化合物B5对ERCC1-XPF核酸内切酶活性的抑制作用显示出改善的半最大抑制浓度（IC50）值为0.49 µM，为进一步的测试和优化奠定了基础。同样，此处报道的计算方法可用于开发靶向ERCC1-XPF复合物的DNA修复抑制剂。
• [EN] TARGETING DNA REPAIR IN TUMOR CELLS VIA INHIBITION OF ERCC1-XPF<br/>[FR] CIBLAGE DE LA RÉPARATION DE L'ADN DANS DES CELLULES TUMORALES PAR INHIBITION D'ERCC1-XPF
  申请人：UNIV ALBERTA

  公开号：WO2020248075A9

  公开（公告）日：2021-10-21
• Targeting DNA Repair in Tumor Cells via Inhibition of ERCC1–XPF
  作者：Ahmed H. Elmenoufy、Francesco Gentile、David Jay、Feridoun Karimi-Busheri、Xiaoyan Yang、Olivier M. Soueidan、Claudia Weilbeer、Rajam S. Mani、Khaled H. Barakat、Jack A. Tuszynski、Michael Weinfeld、Frederick G. West

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00326

  日期：2019.9.12

  The ERCC1-XPF heterodimer is a 5'-3' structure-specific endonuclease, which plays an essential role in several DNA repair pathways in mammalian cells. ERCC1-XPF is primarily involved in the repair of chemically induced helix distorting and bulky DNA lesions, such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs), and DNA interstrand cross-links. Inhibition of ERCC1-XPF has been shown to potentiate cytotoxicity of platinum-based drugs and cyclophosphamide in cancer cells. In this study, the previously described ERCC1-XPF inhibitor 4-((6-chloro-2-methoxyacridin-9-yl)amino)-2-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenol (compound 1) was used as a reference compound. Following the outcome of docking-based virtual screening (VS), we synthesized seven novel derivatives of 1 that were identified in silico as being likely to have high binding affinity for the ERCC1-XPF heterodimerization interface by interacting with the XPF double helix hairpin helix (HhH2) domain. Two of the new compounds, 4-((6-chloro-2-methoxyacridin-9-yl)amino)-2-((4-cyclohexylpiperazin-1-yl)methyl)-phenol (compound 3) and 4-((6-chloro-2-methoxyacridin-9-yl)amino)-24(4-(2-(dimethylamino)ethyl) piperazin-1-yl) methyl) phenol (compound 4), were shown to be potent inhibitors of ERCC1-XPF activity in vitro. Compound 4 showed significant inhibition of the removal of CPDs in UV-irradiated cells and the capacity to sensitize colorectal cancer cells to UV radiation and cyclophosphamide.