ecteinascidin 743 | 114899-77-3

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ecteinascidin 743
• 英文别名: [(1R,2R,12S,14R,26S)-5,6',12-trihydroxy-6,7'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-3,4-dihydro-2H-isoquinoline]-22-yl] acetate
• CAS: 114899-77-3
• 化学式: C₃₉H₄₃N₃O₁₁S
• 分子量: 761.85
• InChiKey: PKVRCIRHQMSYJX-QKDGBGBJSA-N

物化性质

• 熔点：
  >143°C (dec.)
• 比旋光度：
  D25 +114° (c = 0.1 in methanol)
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.49
• 拓扑面积：
  194
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

制备方法与用途

曲贝替定：一种用于治疗软组织肉瘤的新药 用途

曲贝替定是一种烷化剂药物，适用于不可切除或转移的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者。它通常用作先前接受过含蒽环类药物方案治疗后的二线选择。

药物介绍

2015年10月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲贝替定（Trabectedin），商品名为Yondelis，用于不可切除或转移、曾接受过含一种蒽环类药物化疗的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者的治疗。该药物由美国强生旗下的杨森公司生产，并于2007年在欧洲首次上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。此外，它还在欧洲和加拿大等地区被批准用于治疗复发性卵巢癌。

生物活性

Trabectedin（Ecteinascidin 743; ET-743）是一种四氢异喹啉生物碱，具有有效的抗肿瘤活性，是从Ecteinascidia turbinata中分离出来的。它与DNA的小沟结合，阻断应激诱导的蛋白质转录，诱导DNA骨架裂解和癌细胞凋亡，并增加MCF-7 和 MDA-MB-453 细胞中的ROS生成。

靶点

Trabectedin 的IC50值分别为MX-1细胞0.1 nM、MCF7细胞1.5 nM和MCF7/DXR细胞3.7 nM。它主要作用于ROS和凋亡途径。

体外研究

在MCF7细胞中，Trabectedin（ET-743）以浓度依赖性的方式诱导细胞周期停滞于晚期S到G2期，并且以时间依赖性和浓度依赖性的方式引起细胞毒性和凋亡。治疗还显著增加了TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5、FAS/TNFRSF6、TNF RI/TNFRSF1A和FADD的表达水平，分别为2.6倍、3.1倍、1.7倍、11.2倍和4.0倍。在MDA-MB-453细胞中，Trabectedin诱导了线粒体通路相关的促凋亡蛋白Bax、Bad、Cytochrome c、Smac/DIABLO 和 Cleaved Caspase-3 的表达量分别增加了4.2倍、3.6倍、4.8倍、4.5倍和4.4倍，同时抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-XL 的表达量分别减少了4.8倍和5.2倍。

此外，非细胞毒性浓度的Trabectedin可以显著减少MCF7细胞中的CCL2、CXCL8以及CD68+浸润巨噬细胞和CD31+肿瘤血管，并部分降低PTX3水平。

体内研究

在雌性裸鼠中皮下注射Trabectedin（ET-743，30-50 μg/kg，每三天一次），可以显著提高MX-1乳腺癌异种移植瘤的抗肿瘤效果而不会增加毒性。在人肌脂肪肉瘤（MLS）的小鼠模型中，Trabectedin治疗显著减少了CCL2、CXCL8、CD68+浸润巨噬细胞和CD31+肿瘤血管，并部分降低了PTX3水平。

通过这些研究，我们对曲贝替定的抗癌机制有了更深入的理解。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲醇 、 ecteinascidin 743 生成
  参考文献：
  名称：

  Ecteinascidins 729, 743, 745, 759A, 759B, and 770: potent antitumor agents from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jo00302a007

文献信息

• Hemisynthetic Method and New Compounds
  申请人：Cuevas Carmen

  公开号：US20080045713A1

  公开（公告）日：2008-02-21

  Methods are provided for preparing a compound with a fused ring structure of formula (XIV) which comprises one or more reactions starting from a 21-cyano compound of formula (XVI) where typically; R 1 is an amidomethylene group or an aryloxymethylene group; R 5 and R 8 are independently chosen from —H, —OH or —OCOCH 2 OH, or R 5 and R 8 are both keto and the ring A is a p-benzoquinone ring; R 14a and R 14b are both —H ozone is —H and the other is —OH, —OCH 3 or —OCH 2 CH 3 , or R 14a and R 14b together form a keto group; and R 15 and R 18 are independently chosen from —H or —OH, or R 5 and R 8 are both keto and the ring A is a p-benzoquinone ring. In modified starting materials, the 21-cyano group can be replaced by other groups introduced using nucleophilic reagents.
• US7202361B2
  申请人：——

  公开号：US7202361B2

  公开（公告）日：2007-04-10
• US7241892B1
  申请人：——

  公开号：US7241892B1

  公开（公告）日：2007-07-10
• US7247629B2
  申请人：——

  公开号：US7247629B2

  公开（公告）日：2007-07-24
• US7410969B2
  申请人：——

  公开号：US7410969B2

  公开（公告）日：2008-08-12