| 86329-79-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 头孢菌素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• CAS: 86329-79-5
• 化学式: C20H20N6NaO7S4
• 分子量: 607.7
• InChiKey: INFQBMYVULUOPA-HAEKBACTSA-N

物化性质

• 熔点：
  196 - 207°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.62
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  305
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

制备方法与用途

概述

头孢地嗪钠（Cefodizime disodium, CDZM），化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，是由德国Hoechst公司研发的第三代头孢菌素类抗菌药。除了与其他三代头孢菌素相似的抗菌作用外，它还具有生物反应调节功能，能够增强巨噬细胞、天然杀伤细胞和B淋巴细胞的功能，并诱导白细胞介素和干扰素的生成，从而改善宿主对感染的免疫应答。

用途

临床主要用于治疗由链球菌属、肺炎球菌等敏感细菌引起的多种感染，包括但不限于肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染以及败血症和中耳炎。

生物活性

头孢地嗪钠是一种第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌活性，并且对多数β-内酰胺酶稳定。它能够有效对抗多种革兰氏阳性及阴性细菌。

工艺路线与合成步骤

1. 主要原料法：AE的混合酸酐制备温度较低，杂质较多，操作复杂；使用大孔树脂提纯的方法不适合工业化生产。

2. 头孢噻肟酸/钠缩合法：虽然工艺简单，但需要昂贵的起始原料头孢噻肟酸或头孢噻肟钠，仅适用于特定生产厂家。

3. 活性酯合成法：采用7-ACA和AE活性酯为主要原料进行合成（图1）。

   • (1) 合成 3： 在1000mL反应瓶中加入500mL蒸馏水、54.4g 2 和41.4g MMTA，用30% NaOH溶液调节pH至6.5，升温至80℃反应2小时。冷却后脱色，调pH至3.8，过滤并干燥得到类白色结晶粉末3。

   • (2) 合成 4： 在500mL反应瓶中加入300mL二氯甲烷，室温下边搅拌边加入40.1g 3、27g六甲基二硅胺烷和42g AE活性酯，同温反应6小时。用水萃取后脱色过滤，调pH至3.5，干燥得到类白色结晶4。

   • (3) 合成 CDZM（1）： 在1000mL反应瓶中加入375mL 95%乙醇，降温至15-20℃，依次加入58.5g 4 和20.2g三乙胺。滴加异辛酸钠溶液调节pH至8.0并搅拌。待结晶析出后过滤干燥得到白色结晶CDZM。

通过上述工艺路线可以合成高质量的头孢地嗪钠产品，适用于相关领域临床使用和进一步研究。

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] PROTEIN CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN EXCIPIENT PROTÉIQUE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024049A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble protein carrier- linked prodrugs wherein the protein carrier comprises an amino acid sequence consisting of at least 100 amino acid residues forming random coil conformation and comprising alanine, serine and proline residues. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble protein carrier- linked prodrugs, their use as a medicament as well as methods of treatment and administration.

  本发明涉及水溶性蛋白载体连接的前药，其中蛋白载体包括至少100个氨基酸残基组成的氨基酸序列，形成随机卷曲构象，包括丙氨酸、丝氨酸和脯氨酸残基。还涉及包含上述水溶性蛋白载体连接的前药的药物组合物，它们作为药物的用途，以及治疗和管理的方法。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。