Naldemedine | 916072-89-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 吗啡烷
• 英文名称: Naldemedine
• 英文别名: (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,7,9-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]-1,2,4,5,7a,13-hexahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-6-carboxamide
• CAS: 916072-89-4
• 化学式: C₃₂H₃₄N₄O₆
• 分子量: 570.645
• InChiKey: AXQACEQYCPKDMV-RZAWKFBISA-N

物化性质

• 溶解度：
  氯仿：微溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Naldemedine主要通过CYP3A酶代谢为去甲纳尔德梅丁【FDA标签】。部分代谢为纳尔德梅丁-3-葡萄糖醛酸酯是通过UGT1A3。这两种代谢物都是活性的，但效力低于纳尔德梅丁。这些代谢物的相对暴露量分别为9-13%和<3%，分别对应去甲纳尔德梅丁和纳尔德梅丁-3-葡萄糖醛酸酯。纳尔德梅丁在小肠中也会裂解，形成苯甲脒和纳尔德梅丁羧酸。

Naldemedine is mainly metabolized to nor-naldemedine by CYP3A [FDA Label]. Some metabolism to naldemedine-3-glucuronide occurs via UGT1A3. Both metabolites are acitive but less potent than naldemedine. The relative exposures of these metabolites are 9-13% and <3% for nor-naldemedine and naldemedine-3-glucuronide respectively. Naldemedine is also cleaved in the intestine to form benzamidine and naldemedine carboxylic acid.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

使用纳尔德美坦治疗尚未与血清酶水平升高或临床上明显的肝损伤相关。在注册前的研究中，接受治疗的患者的肝脏测试异常出现率不到1%，但这些异常是短暂的、轻微的，并且没有伴随症状。没有报告出现黄疸或症状的肝损伤案例。自从该药物获得批准并更广泛使用以来，没有发表过归因于纳尔德美坦的肝毒性的报告。

Therapy with naldemedine has not been linked to serum enzyme elevations or to clinically apparent liver injury. In preregistration studies, liver test abnormalities arose in less than 1% of treated patients but were transient, mild and not associated with symptoms. There were no reported cases of liver injury with jaundice or symptoms. Since its approval and more widescale use, there have been no published reports of hepatotoxicity attributed to naldemedine.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

纳尔马定最常见的不良反应是腹痛（11%）、腹泻（7%）、恶心（6%）、呕吐（3%）和胃肠炎（3%）[FDA 标签]。

The most common adverse effects of naldemedine are abdominal pain (11%), diarrhea (7%), nausea (6%), vomiting (3%), and gastroenteritis (3%) [FDA Label].

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

纳尔德梅丁与人体血浆蛋白的结合率为93-94% [FDA 标签]。

Naldemedine is 93-94% bound to human plasma proteins [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tmax 为 0.75 小时 [FDA 标签]。与高脂肪餐同服会将 Cmax 降低 35%，并将 Tmax 增加到 2.5 小时。

Tmax is 0.75 h [FDA Label]. Administration with a high-fat meal reduces Cmax by 35% and increases Tmax to 2.5 h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

57%的纳尔德美丁通过尿液排出，其中16-18%为原形药物，35%通过粪便排出 [FDA标签]。

57% of naldemedine is excreted in the urine with 16-18% as the parent compound and 35% is excreted in the feces [FDA Label].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在终末阶段，表观分布容积为155升（FDA标签）。

The apparent volume of disribution during the terminal phase is 155 L [FDA Label]

来源:DrugBank

制备方法与用途

生物活性

Naldemedine（S-297995）是一种口服活性、外周作用的μ-阿片受体拮抗剂。它对μ-阿片受体、δ-阿片受体和κ-阿片受体具有较强的结合亲和力（IC50分别为1.15、1.11和1.5 nM）和拮抗活性（IC50分别为25.57、7.09和16.1 nM）。Naldemedine在不干扰阿片类药物镇痛作用的情况下，能够缓解由阿片类药物引起的便秘（OIC）。

体内研究

Naldemedine（S-297995）（剂量为0.001-10 mg/kg；口服）显著抑制了小鼠腹腔注射吗啡后的小肠传输抑制。在腹腔注射吗啡导致的便秘模型中，Naldemedine的ED50值为0.03 ± 0.02 mg/kg。此外，在腹腔注射吗啡抑制蓖麻油引起的腹泻实验中，预先给予Naldemedine（剂量为0.03-1 mg/kg）显著逆转了这一效应。

研究结果如下：

• 动物模型：6周龄Crlj: WI雄性大鼠
• 剂量：0.001-10 mg/kg
• 给药方式：口服
• 结果：Naldemedine（剂量为0.03-10 mg/kg）和奥施康定（剂量为0.03-3 mg/kg）显著缓解了腹腔注射吗啡所致的小肠传输抑制（P < 0.05 或 P < 0.01）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Naldemedine 在 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  CRYSTAL OF 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYL MORPHINAN DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME

  摘要：

  本发明提供了化合物的稳定晶体形式，其化学式为（IA）：酸盐和/或其溶剂合物。所述晶体形式非常有用，可用作制备药物的材料。本发明还提供了制备6,7-不饱和-7-氨基甲酰吗啡酮衍生物的新方法。

  公开号：

  US20130231485A1
• 作为产物：
  描述：

  3-O-benzyl-7-ethoxycarbonylnaltrexone 在 二氯甲烷 、 三丁基膦 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 、 1,1'-azodicarbonyl-dipiperidine 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 Naldemedine
  参考文献：
  名称：

  naldemedine 的发现：一种有效的口服阿片受体拮抗剂，用于治疗阿片类药物引起的不良反应

  摘要：

  对几种吗啡喃衍生物进行构效关系研究，以获得 μ-和 δ-阿片受体的双重拮抗剂。我们发现μ/δ-阿片受体的外周限制性双重拮抗剂是一种具有吗啡喃支架的新化学型，可口服且不易通过血脑屏障。正如我们所料，其中一些化合物可抑制阿片类药物引起的便秘和呕吐/呕吐，但干扰吗啡镇痛作用的潜力有限。其中，naldemedine被选为潜在候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.11.007

文献信息

• [EN] METHOD FOR PREPARING NALDEMEDINE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE NALDÉMÉDINE<br/>[KO] 날데메딘의 제조방법
  申请人：YONSUNG FINE CHEMICAL CO LTD

  公开号：WO2020213911A1

  公开（公告）日：2020-10-22

  본 발명은 고순도의 날데메딘을 고수율로 경제적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

  这个发明提供了一种经济高效地生产高纯度纳德默定的方法。
• METHOD FOR PREPARING NALDEMEDINE
  申请人：YONSUNG FINE CHEMICAL CO., LTD.

  公开号：US20220194953A1

  公开（公告）日：2022-06-23

  Provided is a cost-effective process for preparing naldemedine having high purity with high yields.

  提供了一种经济实惠的过程，用于制备高纯度且收率高的纳尔地美定。
• PREPARATION CONTAINING 6,7-UNSATURATED-7-CARBAMOYLMORPHINAN DERIVATIVE
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：EP2851075A1

  公开（公告）日：2015-03-25

  The solid preparation which improved the dissolution profile and the stability of the 6,7-unsaturation-7-carbamoyl morphinan derivative is provided. When 6,7-unsaturation-7-carbamoyl morphinan derivative, croscarmellose sodium and ferric oxide were contained, not titanium oxide in the solid preparations and the coating solid preparations, a dissolution rate after 15 minutes of the dissolution test is more than 85%, and stability, particularly, light stability can be improve.

  本发明提供了一种固体制剂，可改善 6,7-未饱和-7-氨基甲酰基吗啡南衍生物的溶解情况和稳定性。当固体制剂和包衣固体制剂中不含有氧化钛，而含有 6，7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡南衍生物、卡麦素钠和氧化铁时，15 分钟溶出试验后的溶出率大于 85%，稳定性，尤其是光稳定性得到改善。
• Preparation containing 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivatives
  申请人：SHIONOGI & CO., LTD.

  公开号：US10952968B2

  公开（公告）日：2021-03-23

  The solid preparation which improved the dissolution profile and the stability of the 6,7-unsaturation-7-carbamoyl morphinan derivative is provided. When 6,7-unsaturation-7-carbamoyl morphinan derivative, croscarmellose sodium and ferric oxide were contained, not titanium oxide in the solid preparations and the coating solid preparations, a dissolution rate after 15 minutes of the dissolution test is more than 85%, and stability, particularly, light stability can be improve.

  本发明提供了一种固体制剂，可改善 6,7-未饱和-7-氨基甲酰基吗啡烷衍生物的溶解曲线和稳定性。当固体制剂和包衣固体制剂中不含有氧化钛，而含有 6，7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡南衍生物、卡麦素钠和氧化铁时，15 分钟溶出试验后的溶出率大于 85%，稳定性，尤其是光稳定性得到改善。
• Manufacturing process of formulation having improved content uniformity
  申请人：Shionogi & Co., Ltd.

  公开号：US11135217B2

  公开（公告）日：2021-10-05

  The present invention offers the manufacturing method of the solid formulation wherein the standard deviation of the active ingredient content in the solid formulation becomes 5% or less by mixing the excipients which have a median particle size of 15 or more times, preferably 20 times or more to the median particle size of an active ingredient.

  本发明提供了固体制剂的制造方法，通过混合中值粒径是活性成分中值粒径 15 倍或以上，最好是 20 倍或以上的辅料，使固体制剂中活性成分含量的标准偏差变为 5%或以下。