BMS-663068

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: BMS-663068
• 英文别名: [3-[2-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-2-oxoacetyl]-4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-yl]methyl hydrogen phosphate;[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azanium
• 化学式: C₄H₁₁NO₃*C₂₅H₂₆N₇O₈P
• 分子量: 704.634
• InChiKey: RRGJSMBMTOKHTE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.17
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  269
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  15

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BMS-663068 、 丙酮 在 水 作用下， 反应 2.0h， 生成 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine mono-tris salt hemiacetonate hemihydrate
  参考文献：
  名称：

  Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine

  摘要：

  该即时披露提供了1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(磷酸酯氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的晶体形式，其盐和溶剂化物。本公开还普遍涉及包括该晶体形式的制药组合物，以及使用该晶体形式治疗HIV和/或艾滋病的方法，以及获得这种晶体形式的方法。

  公开号：

  US20070155702A1
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-氯-3-硝基吡啶 在 aluminum (III) chloride 、 水 、 sodium methylate 、 铜 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 3-(二乙氧基邻酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮 、 potassium iodide 、 copper(I) bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 53.67h， 生成 BMS-663068
  参考文献：
  名称：

  发现人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）附着抑制剂替莫沙韦及其膦酰氧甲基前药氟替沙韦

  摘要：

  描述了从1开始递送替米沙韦（3，BMS-626529）的HIV-1附着抑制剂（AIs）的4-甲氧基-6-氮杂吲哚系列的优化。通过将N-连接的，sp 2-杂化的杂芳基环并入杂环核的7位，可获得最有效的药效和药代动力学（PK）性能提高。遵守共面性模型的化合物可提供靶向的抗病毒效力，从而鉴定出3种具有为三种临床前物种提供靶向暴露和PK特性的特征。但是3的物理性质在临床前研究和临床试验中，由于溶解和/或溶解度受限的吸收而限制了较高剂量的血浆暴露，这是膦酰氧甲基前药4（BMS-663068，fostemsavir）的制备所解决的缺陷。4的缓释制剂目前正处于III期临床试验中，已显示出有望在高度治疗经验丰富的HIV-1感染患者中作为药物联合疗法的一部分。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00759

文献信息

• Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
  申请人：Ueda Yasutsugu

  公开号：US20050209246A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  This invention provides for prodrug Compounds I, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating HIV infection. wherein: X is C or N with the proviso that when X is N, R 1 does not exist; W is C or N with the proviso that when W is N, R 2 does not exist; V is C; E is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and Y is selected from the group consisting of Also, this invention provides for intermediate Compounds II useful in making prodrug Compounds I. wherein: L and M are independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, phenyl, benzyl, trialkylsilyl, -2,2,2-trichloroethoxy and 2-trimethylsilylethoxy.

  这项发明提供了前药化合物I，其药物组成物以及它们在治疗HIV感染中的用途。 其中： X为C或N，但当X为N时，R1不存在； W为C或N，但当W为N时，R2不存在；V为C；E为氢或其药用可接受盐；以及 Y从以下组中选择： 此外，这项发明提供了制备前药化合物I的有用中间体化合物II。 其中： L和M独立地选自C1-C6烷基，苯基，苯甲基，三烷基硅基，-2,2,2-三氯乙氧基和2-三甲基硅基乙氧基的组。
• Preparation of the HIV Attachment Inhibitor BMS-663068. Part 1. Evolution of Enabling Strategies
  作者：Richard J. Fox、Jonathan C. Tripp、Mitchell J. Schultz、Joseph F. Payack、Dayne D. Fanfair、Boguslaw M. Mudryk、Saravanababu Murugesan、Chung-Pin H. Chen、Thomas E. La Cruz、Sabrina E. Ivy、Sévrine Broxer、Ryan Cullen、Deniz Erdemir、Peng Geng、Zhongmin Xu、Alan Fritz、Wendel W. Doubleday、David A. Conlon

  DOI：10.1021/acs.oprd.7b00134

  日期：2017.8.18

  installation route was developed which involved the conversion of a late-stage common intermediate to an N(1)-thioether derivative followed by chloromethylation, displacement with di-t-butylpotassium phosphate, and deprotection. This second strategy resulted in the multikilogram scale preparation of the API in 14 linear steps and ∼7% overall yield.

  描述了开发两个导致生产> 1000 kg BMS-663068（3）的可行途径的过程。为支持发展活动和最初的临床试验而确定的最初100千克递送的路线涉及将2-氨基-4-甲基吡啶转化为母体活性药物成分（API），然后进行前药安装和脱保护。为了消除二的父API和合成的问题的隔离吨丁基（氯甲基）酯，磷酸一第二代前药安装路线被开发其中涉及一个后期常用中间体的转化为N（1） -thioether衍生物随后氯甲基，位移二吨丁基磷酸钾，并脱保护。第二种策略导致API以14线性步长的多千克级规模制备API，总产率约为7％。
• [EN] METHODS OF MAKING HIV ATTACHMENT INHIBITOR PRODRUG COMPOUND AND INTERMEDIATES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE FABRICATION DE COMPOSÉ PROMÉDICAMENT INHIBITEUR DE LA FIXATION DU VIH ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2012106189A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  A method for making the compound of Formula ( I ) is set forth using alkylation, amidation, chlorination and phosphate installation procedures.

  使用烷基化、酰胺化、氯化和磷酸酯安装程序制备化合物式（I）的方法已经阐明。
• 一种具有抗HIV活性的化合物的合成方法
  申请人：刘凤娟

  公开号：CN108623631A

  公开（公告）日：2018-10-09

  本发明公开了一种具有抗HIV活性的化合物Fostemsavir(BMS‑663068)的合成工艺。该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。
• Synthesis of the 6-Azaindole Containing HIV-1 Attachment Inhibitor Pro-Drug, BMS-663068
  作者：Ke Chen、Christina Risatti、Michael Bultman、Maxime Soumeillant、James Simpson、Bin Zheng、Dayne Fanfair、Michelle Mahoney、Boguslaw Mudryk、Richard J. Fox、Yi Hsaio、Saravanababu Murugesan、David A. Conlon、Frederic G. Buono、Martin D. Eastgate

  DOI：10.1021/jo5016008

  日期：2014.9.19

  The development of a short and efficient synthesis of a complex 6-azaindole, BMS-663068, is described. Construction of the 6-azaindole core is quickly accomplished starting from a simple pyrrole, via a regioselective Friedel-Crafts acylation, Pictet-Spengler cyclization, and a radical-mediated aromatization. The synthesis leverages an unusual heterocyclic N-oxide α-bromination to functionalize a critical C-H bond, enabling a highly regioselective copper-mediated Ullmann-Goldberg-Buchwald coupling to install a challenging triazole substituent. This strategy resulted in an efficient 11 step linear synthesis of this complex clinical candidate.