diosbulbin B

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 萘并呋喃类
• 英文名称: diosbulbin B
• 英文别名: (1S,3R,5S,6R,8R,11R,12S,13S)-3-(furan-3-yl)-5-methyl-2,9,14-trioxapentacyclo[11.2.1.18,11.01,5.06,12]heptadecane-10,15-dione
• 化学式: C₁₉H₂₀O₆
• 分子量: 344.364
• InChiKey: QEANLIISUSNNDX-YHPVUIEZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  75
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diosbulbin B 在 二甲基二环氧乙烷 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  洋地黄素B和乙酸8上皮鳞茎E的代谢活化导致的体外DNA加合。

  摘要：

  Diosbulbin B（DBB）和8-Epidiosbulbin E Eacetate（EEA）是含呋喃的二萜类内酯，是传统中草药Dioscorea bulbifera L.（DB）的主要成分。我们较早的研究表明食用DBB或EEA会引起急性肝毒性。P450 3A4对DBB和EEA均进行了生物激活，以产生与肝毒性有关的相应的顺式-烯二酮反应性代谢产物。已经提出，亲电子中间体攻击细胞亲核试剂，例如蛋白质或DNA，被认为是引发毒性的机制。我们本研究的目的是定义源自DBB和EEA的亲电反应性代谢物与2'-脱氧鸟苷（dGuo），2'-脱氧胞苷（dCyd）和2'的相互作用 -脱氧腺苷（dAdo）并表征由DBB和EEA的反应性代谢产物产生的DNA加合物。发现DBB和EEA的反应性代谢物与dCyd，dGuo和dAdo的环外和环内氮共价结合，生成氧杂氮杂双环[3.3.0] octaimine加合物。DBB

  DOI：

  10.1021/acs.chemrestox.8b00071

文献信息

• Evidence for Polyamine, Biogenic Amine, and Amino Acid Adduction Resulting from Metabolic Activation of Diosbulbin B
  作者：Zhengyu Zhang、Hui Li、Wei Li、Yukun Feng、Zixia Hu、Shenzhi Zhou、Na Zhang、Ying Peng、Jiang Zheng

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.0c00017

  日期：2020.7.20

  biochemical mechanisms of the toxic action remain unknown. Diosbulbin B (DSB), a major component of DBL, can induce severer liver injury which requires cytochrome P450-catalyzed oxidation of the furan ring. It is reported that a cis-enedial reactive intermediate resulting from metabolic activation of DSB can react with thiols and amines to form pyrrole or pyrroline derivatives. In this study, we investigated

  薯（Dioscorea bulbifera L.，DBL）是一种具有肝毒性的著名草药，其毒性作用的生化机制尚不清楚。Diosbulbin B（DSB）是DBL的主要成分，可引起严重的肝损伤，这需要细胞色素P450催化的呋喃环氧化。据悉，一种顺式DSB代谢活化产生的烯键式反应性中间体可与硫醇和胺反应形成吡咯或吡咯啉衍生物。在这项研究中，我们调查了反应性中间体与多胺，生物胺和参与多胺代谢途径的氨基酸（包括腐胺，亚精胺，精胺，组胺，精氨酸，鸟氨酸，赖氨酸，谷氨酰胺和天冬酰胺）的相互作用。在补充了DSB和单个胺的微粒体培养物中检测到7种DSB衍生的胺加合物。暴露于DSB后，在培养的大鼠原代肝细胞中观察到6个加合物。发现DSB以时间和浓度依赖性方式诱导凋亡和细胞死亡。显然，观察到的细胞凋亡与检测到的胺加合有关。
• Chemical Identity of Interaction of Protein with Reactive Metabolite of Diosbulbin B In Vitro and In Vivo
  作者：Kai Wang、Dongju Lin、Xiucai Guo、Wenlin Huang、Jiang Zheng、Ying Peng

  DOI：10.3390/toxins9080249

  日期：——

  Protein covalent binding of an electrophilic reactive intermediate of DIOB is considered to be one of the key mechanisms of cytotoxicity. A bromine-based analytical technique was developed to characterize the chemical identity of interaction of protein with reactive intermediate of DIOB. Cysteine (Cys) and lysine (Lys) residues were found to react with the reactive intermediate to form three types of protein

  Diosbulbin B（DIOB）是一种含有肝毒性呋喃的化合物，是Dioscorea bulbifera L.（一种常见的草药）的主要成分。DIOB引起的肝损伤需要代谢活化。DIOB的亲电反应性中间体的蛋白质共价结合被认为是细胞毒性的关键机制之一。开发了一种基于溴的分析技术，以表征蛋白质与DIOB的反应性中间体相互作用的化学特征。发现半胱氨酸（Cys）和赖氨酸（Lys）残基与反应性中间体反应形成三种类型的蛋白质修饰，包括Cys加合物，Schiff碱和Cys / Lys交联。交联在给予DIOB的动物中显示出时间和剂量依赖性。酮康唑预处理可减少源自DIOB的交联的形成，而地塞米松或丁硫氨酸亚砜肟的预处理可增加这种蛋白质的修饰。这些数据表明，肝蛋白内收水平与DIOB的肝毒性严重程度成正比。
• Metabolism of Diosbulbin B In Vitro and In Vivo in Rats: Formation of Reactive Metabolites and Human Enzymes Involved
  作者：Baohua Yang、Wei Liu、Kaixian Chen、Zhengtao Wang、Changhong Wang

  DOI：10.1124/dmd.114.058222

  日期：2014.10

  Diosbulbin B (DB), a major constituent of the furano-norditerpenes in Dioscorea bulbifera Linn, exhibits potential antineoplasmic activity and hepatotoxicity. The metabolism and reactive metabolites of DB in vitro (with human and animal liver microsomes) and in vivo in rats were investigated. The human enzymes involved in DB metabolism were identified. DB was first catalyzed into reactive metabolites of 2-butene-1,4-dial derivatives dependent on NADPH and then trapped by Tris base or oxidized to hemiacetal lactones (M12 and M13) in microsomal incubations. Tris base was used as buffer constituent and as a trapping agent for aldehyde. Methoxylamine and glutathione (GSH) were also used as trapping agents. DB metabolism in vivo in rats after oral administration was consistent with that in vitro. The structures of M12 and M13, as well as mono-GSH conjugates of DB (M31), were confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy of the chemically synthesized products. The bioactivation enzymes of DB were identified as CYP3A4/5, 2C9, and 2C19. CYP3A4 was found to be the primary enzyme using human recombinant cytochrome P450 enzymes, specific inhibitory studies, and a relative activity factor approach for pooled human liver microsomes. Michaelis-Menten constants K m and V max were determined by the formation of M31. The reactive metabolites may be related to the hepatotoxicity of DB. The gender difference in CYP3A expression in mice and rats contributed to the gender-related liver injury and pharmacokinetics in mice and rats, respectively.

  Diosbulbin B (DB) 是黄药子中呋喃去甲二萜的主要成分，具有潜在的抗肿瘤活性和肝毒性。研究了 DB 的体外（人和动物肝微粒体）和大鼠体内的代谢和反应性代谢物。鉴定了参与 DB 代谢的人类酶。 DB 首先被催化成依赖于 NADPH 的 2-丁烯-1,4-二醛衍生物的反应性代谢产物，然后被 Tris 碱捕获或在微粒体孵育中氧化为半缩醛内酯（M12 和 M13）。 Tris 碱用作缓冲液成分和醛的捕获剂。甲氧基胺和谷胱甘肽（GSH）也被用作捕获剂。 DB口服后在大鼠体内的代谢与体外一致。 M12和M13以及DB（M31）的单GSH缀合物的结构均通过化学合成产物的核磁共振波谱证实。 DB的生物活化酶被鉴定为CYP3A4/5、2C9和2C19。使用人重组细胞色素 P450 酶、特异性抑制研究以及汇集人肝微粒体的相对活性因子方法，发现 CYP3A4 是主要酶。米氏常数 K m 和 V max 由 M31 的形成确定。活性代谢物可能与DB的肝毒性有关。小鼠和大鼠中 CYP3A 表达的性别差异分别导致小鼠和大鼠中性别相关的肝损伤和药代动力学。
• Development of a mechanism-based biomarker for Dioscorea bulbifera L. exposure and hepatotoxicity in rats
  作者：Zixia Hu、Yanjia Zhao、Yi Yang、Wei Li、Rong Tan、Linhua Zhao、Xiaolin Tong、Ying Peng、Jiang Zheng

  DOI：10.1016/j.phymed.2022.154172

  日期：2022.7

  measured with commercial kits. Plasma protein modification was determined by immunoblot assay. Assessment of DSB-induced protein adduction was achieved by LC-MS/MS analysis of complete proteolytic digestion of adducted protein to pyrroline derivative A4 using pronase enzyme. The structure of the resulting pyrroline derivatives was confirmed by NMR. Results Plasma protein of rats treated with DBL extract

  背景 Dioscorea bulbifera L. (DBL) 是一种常见的草药，其中呋喃萜类 diosbulbin B (DSB) 是导致其肝毒性的主要成分。DSB 的呋喃部分的代谢氧化，导致与肝蛋白共价结合，被认为会引发其肝损伤。 目的 我们旨在开发一种基于机制的血浆蛋白加合生物标志物，以确定 DBL 暴露并预测 DBL 诱导的肝毒性的发作。 方法 用DBL提取物对大鼠进行灌胃处理，并收集血浆样品。用商业试剂盒测量血浆 ALT 和 AST。通过免疫印迹测定确定血浆蛋白修饰。DSB 诱导的蛋白质加合的评估是通过 LC-MS/MS 分析使用链霉蛋白酶将加合的蛋白质完全蛋白水解消化成吡咯啉衍生物 A4 来实现的。所得吡咯啉衍生物的结构通过NMR确认。 结果 用 DBL 提取物处理的大鼠的血浆蛋白被 DSB 的代谢物共价修饰。在从给予 DBL 提取物的大鼠获得的血浆的蛋白水解消化中检测到吡咯啉衍生物
• <i>In Vitro</i> DNA Adduction Resulting from Metabolic Activation of Diosbulbin B and 8-Epidiosbulbin E Acetate
  作者：Dongju Lin、Weiwei Li、Xutong Tian、Ying Peng、Jiang Zheng

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.8b00071

  日期：2019.1.22

  attack cellular nucleophiles such as protein or DNA, thought to be a mechanism of triggering toxicities. The purposes of our present study were to define the interaction of the electrophilic reactive metabolites originating from DBB and EEA with 2'-deoxyguanosine (dGuo), 2'-deoxycytidine (dCyd), and 2'-deoxyadenosine (dAdo) and to characterize DNA adducts arising from the reactive metabolites of DBB and

  Diosbulbin B（DBB）和8-Epidiosbulbin E Eacetate（EEA）是含呋喃的二萜类内酯，是传统中草药Dioscorea bulbifera L.（DB）的主要成分。我们较早的研究表明食用DBB或EEA会引起急性肝毒性。P450 3A4对DBB和EEA均进行了生物激活，以产生与肝毒性有关的相应的顺式-烯二酮反应性代谢产物。已经提出，亲电子中间体攻击细胞亲核试剂，例如蛋白质或DNA，被认为是引发毒性的机制。我们本研究的目的是定义源自DBB和EEA的亲电反应性代谢物与2'-脱氧鸟苷（dGuo），2'-脱氧胞苷（dCyd）和2'的相互作用 -脱氧腺苷（dAdo）并表征由DBB和EEA的反应性代谢产物产生的DNA加合物。发现DBB和EEA的反应性代谢物与dCyd，dGuo和dAdo的环外和环内氮共价结合，生成氧杂氮杂双环[3.3.0] octaimine加合物。DBB