di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone hydrochloride | 1382469-40-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone hydrochloride
• 英文别名: 1-cyclohexyl-3-(dipyridin-2-ylmethylideneamino)-1-methylthiourea;hydrochloride
• CAS: 1382469-40-0
• 化学式: C₁₉H₂₃N₅S*ClH
• 分子量: 389.952
• InChiKey: GUBMTJGHYSVNRX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.79
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  85.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone hydrochloride 、 zinc(II) chloride 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 以82%的产率得到[Zn(DpC)Cl₂]
  参考文献：
  名称：

  锌（II）-硫代氨基脲复合物位于溶酶体腔室，在那里它们与铜离子一起金属转移以诱导细胞毒性

  摘要：

  由于二-2-吡啶基酮硫代半碳酮（DpT）和2-乙酰基吡啶硫代半碳酮（ApT）系列在体内和体外均显示出强大的抗肿瘤活性，因此我们合成了它们的荧光锌（II）复合物以评估其在细胞内的分布。Zn（II）配合物通常在几种肿瘤细胞类型中显示出比单独的硫半脲高得多的细胞毒性。值得注意的是，特定的结构-活性关系证明了二-2-吡啶基药效团在其活性中的重要性。共聚焦荧光成像和活细胞显微镜检查表明，我们的先导化合物二-2-吡啶基酮4-环己基-4-甲基-3-硫代半碳酮（DpC）的Zn（II）配合物已定位在本地，已计划进入临床试验。溶酶体。在溶酶体情况下，Zn（II）配合物显示与铜离子发生金属转移，导致氧化还原活性的铜配合物诱导溶酶体膜通透性（LMP）和细胞毒性。这是第一个证明直接溶酶体靶向我们新型的Zn（II）-硫代半碳酸钠络合物的溶酶体靶向，该络合物通过与铜离子和LMP的重金属化介导其活性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00238
• 作为产物：
  描述：

  N-甲基环己胺 在 盐酸 、 一水合肼 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] THIOSEMICARBAZONE COMPOUNDS AND USE IN THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] COMPOSÉS DE THIOSEMICARBAZONE ET UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本发明涉及式(I)的二吡啶基硫脲酮化合物，其中R1为环己基或乙基；以及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在癌症治疗中的应用。

  公开号：

  WO2012079128A1

文献信息

• Structure–Activity Relationships of Di-2-pyridylketone, 2-Benzoylpyridine, and 2-Acetylpyridine Thiosemicarbazones for Overcoming Pgp-Mediated Drug Resistance
  作者：Alexandra E. Stacy、Duraippandi Palanimuthu、Paul V. Bernhardt、Danuta S. Kalinowski、Patric J. Jansson、Des R. Richardson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01050

  日期：2016.9.22

  Multidrug resistance (MDR) mediated by P-glycoprotein (Pgp) represents a significant impediment to successful cancer treatment. The compound, di-2-pyridylketone 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT), has been shown to induce greater cytotoxicity against resistant cells than their nonresistant counterparts. Herein, the structure–activity relationships of selected thiosemicarbazones are explored

  P糖蛋白（Pgp）介导的多药耐药性（MDR）代表了成功治疗癌症的重要障碍。化合物二-2-吡啶基酮4，4-二甲基-3-硫代半碳酮（Dp44mT）已显示出比抗性细胞更强的抗性细胞毒性。在此，探讨了选定的硫代半氨基甲酮的结构-活性关系，并进一步阐明了其克服抗性能力的新机制。仅在亚胺碳上具有吸电子取代基的硫代半氨基甲酮介导的Pgp依赖性增强的细胞毒性，可通过Pgp抑制来逆转。用这些硫代半氨基甲酮处理耐药性细胞会导致Pgp依赖的溶酶体膜通透性（LMP）依赖于铜（Cu）螯合，产生活性氧，并增加相对亲脂性。因此，这项研究首次证明了克服MDR所必需的这些硫代半脲的结构要求。我们还证明了能够靶向抗药性肿瘤的机制，其中硫代半氨基甲酮“劫持”了溶酶体Pgp，并形成了介导LMP和增强细胞毒性的氧化还原活性Cu复合物。
• Novel Second-Generation Di-2-Pyridylketone Thiosemicarbazones Show Synergism with Standard Chemotherapeutics and Demonstrate Potent Activity against Lung Cancer Xenografts after Oral and Intravenous Administration in Vivo
  作者：David B. Lovejoy、Danae M. Sharp、Nicole Seebacher、Peyman Obeidy、Thomas Prichard、Christian Stefani、Maram T. Basha、Philip C. Sharpe、Patric J. Jansson、Danuta S. Kalinowski、Paul V. Bernhardt、Des R. Richardson

  DOI：10.1021/jm300768u

  日期：2012.8.23

  We developed a series of second-generation di-2-pyridyl ketone thiosemicarbazone (DpT) and 2-benzoylpyridine thiosemicarbazone (BpT) ligands to improve the efficacy safety profile of these potential antitumor agents. Two novel DpT analogues, Dp4e4mT and DpC, exhibited pronounced and selective activity against human lung cancer xenografts in vivo via the intravenous and oral routes. Importantly, these analogues did not induce the cardiotoxicity observed at high nonoptimal doses of the first-generation DpT analogue, Dp44mT. The Cu(II) complexes of these ligands exhibited potent antiproliferative activity having redox potentials in a range accessible to biological reductants. The activity of the copper complexes of Dp4e4mT and DpC against lung cancer cells was synergistic in combination with gemcitabine or cisplatin. It was demonstrated by EPR spectroscopy that dimeric copper compounds of the type [CuLCl](2), identified crystallographically, dissociate in solution to give monomeric 1:1 Cu:ligand complexes. These monomers represent the biologically active form of the complex.
• [EN] THIOSEMICARBAZONE COMPOUNDS AND USE IN THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS DE THIOSEMICARBAZONE ET UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：RICHARDSON DES R

  公开号：WO2012079128A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  The present invention relates to dipyridyl thiosemicarbazone compounds of formula (I): wherein R1 is cyclohexyl or ethyl; as well as pharmaceutical compositions containing those compounds, and the use of those compounds and compositions in the treatment of cancer.

  本发明涉及式(I)的二吡啶基硫脲酮化合物，其中R1为环己基或乙基；以及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在癌症治疗中的应用。
• Zinc(II)–Thiosemicarbazone Complexes Are Localized to the Lysosomal Compartment Where They Transmetallate with Copper Ions to Induce Cytotoxicity
  作者：Alexandra E. Stacy、Duraippandi Palanimuthu、Paul V. Bernhardt、Danuta S. Kalinowski、Patric J. Jansson、Des R. Richardson

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b00238

  日期：2016.5.26

  imaging and live cell microscopy showed that the Zn(II) complex of our lead compound, di-2-pyridylketone 4-cyclohexyl-4-methyl-3-thiosemicarbazone (DpC), which is scheduled to enter clinical trials, was localized to lysosomes. Under lysosomal conditions, the Zn(II) complexes were shown to transmetallate with copper ions, leading to redox-active copper complexes that induced lysosomal membrane permeabilization

  由于二-2-吡啶基酮硫代半碳酮（DpT）和2-乙酰基吡啶硫代半碳酮（ApT）系列在体内和体外均显示出强大的抗肿瘤活性，因此我们合成了它们的荧光锌（II）复合物以评估其在细胞内的分布。Zn（II）配合物通常在几种肿瘤细胞类型中显示出比单独的硫半脲高得多的细胞毒性。值得注意的是，特定的结构-活性关系证明了二-2-吡啶基药效团在其活性中的重要性。共聚焦荧光成像和活细胞显微镜检查表明，我们的先导化合物二-2-吡啶基酮4-环己基-4-甲基-3-硫代半碳酮（DpC）的Zn（II）配合物已定位在本地，已计划进入临床试验。溶酶体。在溶酶体情况下，Zn（II）配合物显示与铜离子发生金属转移，导致氧化还原活性的铜配合物诱导溶酶体膜通透性（LMP）和细胞毒性。这是第一个证明直接溶酶体靶向我们新型的Zn（II）-硫代半碳酸钠络合物的溶酶体靶向，该络合物通过与铜离子和LMP的重金属化介导其活性。