6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | 2114339-57-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二芳基庚烷
• 英文名称: 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
• 英文别名: amcenestrant；SAR439859；(S)-8-(2,4-dichlorophenyl)-9-(4-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-3-carboxylic acid；Amcenestrant
• CAS: 2114339-57-8
• 化学式: C₃₁H₃₀Cl₂FNO₃
• 分子量: 554.489
• InChiKey: KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

SAR439859（化合物43d）是一种具有口服活性、非甾体且选择性的雌激素受体降解剂(SERD)。这种药物作为有效的雌激素受体(EＲ)拮抗剂，表现出显著的雌激素受体降解活性，EC50值为0.2 nM。在ER+乳腺癌中，SAR439859展现出强大的抗肿瘤功效，并且具有有限的交叉耐药性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid 在 lithium aluminium tetrahydride 、 碳酸氢铵 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 5-(8-(2,4-dichlorophenyl)-9-(4-(((S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-yl)imidazolidine-2,4-dione
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL SUBSTITUTED 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULENE COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  [FR] NOUVEAUX COMPOSÉS 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULÈNE SUBSTITUÉS, PROCÉDÉS PERMETTANT LEUR PRÉPARATION ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES

  摘要：

  本发明涉及一种化合物，其化学式为（I），其中Ar代表苯基或6-成员杂芳基，R1和R2分别代表氢原子或氘原子，R3代表（1）-COR4基团，（2）-BOR5OR6基团，（3）-X-Z基团，（4）（C1-C6）烷基或（C1-C6）烯基，（5）-X-S(O)n(R7)p(R8)q基团，（6）卤素原子，-NH2基团或-CN基团，（7）-O-R11基团，（8）-NH-COR9基团，（9）-C(=NH)NHOH基团，（10）-NH-C(NH)-R9'基团，或（11）-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12'R12''基团，X代表键，-NH-基团，-CONH-基团或-CO-基团，Z代表4或5-成员环烷基，4或5-成员杂环烷基，4或5-成员杂芳基或苯基或其药学上可接受的盐。本发明还涉及包含上述化合物的药物，以及用于作为雌激素受体的抑制剂和降解剂的化合物（I）。

  公开号：

  WO2021063967A1
• 作为产物：
  描述：

  5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环壬-2-基三氟甲磺酸盐 在 吡啶 、 甲醇 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 caesium carbonate 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 5.0~90.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 36.5h， 生成 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  COMBINATION COMPRISING PALBOCICLIB AND 6-(2,4-DICHLOROPHENYL)-5-[4-[(3S)-1-(3-FLUOROPROPYL)PYRROLIDIN-3-YL]OXYPHENYL]-8,9-DIHYDRO-7H-BENZO[7]ANNULENE-2-CARBOXYLIC ACID

  摘要：

  本文提供了帕博西尼布和6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯啉-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]茚-2-羧酸或其药学上可接受的盐的组合物，包含这种组合物的药物组合物，以及其治疗用途，特别是用于治疗癌症，包括乳腺癌。

  公开号：

  EP3434272A1

文献信息

• Discovery of 6-(2,4-Dichlorophenyl)-5-[4-[(3<i>S</i>)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7<i>H</i>-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid (SAR439859), a Potent and Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) for the Treatment of Estrogen-Receptor-Positive Breast Cancer
  作者：Youssef El-Ahmad、Michel Tabart、Frank Halley、Victor Certal、Fabienne Thompson、Bruno Filoche-Rommé、Florence Gruss-Leleu、Claire Muller、Maurice Brollo、Laurence Fabien、Véronique Loyau、Luc Bertin、Patrick Richepin、Fabienne Pilorge、Pascal Desmazeau、Chrystelle Girardet、Sylvie Beccari、Audrey Louboutin、Gilles Lebourg、Jacques Le-Roux、Corinne Terrier、François Vallée、Valérie Steier、Magali Mathieu、Alexey Rak、Pierre-Yves Abecassis、Pascale Vicat、Tsiala Benard、Monsif Bouaboula、Fangxian Sun、Maysoun Shomali、Andrew Hebert、Mikhail Levit、Hong Cheng、Albane Courjaud、Celine Ginesty、Christelle Perrault、Carlos Garcia-Echeverria、Gary McCort、Laurent Schio

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01293

  日期：2020.1.23

  are estrogen receptor alpha (ERα) positive (ER+), and resistance to current hormone therapies occurs in one-third of ER+ patients. Tumor resistance is still ERα-dependent, but mutations usually confer constitutive activation to the hormone receptor, rendering ERα modulator drugs such as tamoxifen and aromatase inhibitors ineffective. Fulvestrant is a potent selective estrogen receptor degrader (SERD)

  超过75％的乳腺癌是雌激素受体α（ERα）阳性（ER +），并且对当前激素疗法的耐药性发生在三分之一的ER +患者中。肿瘤抵抗力仍然是ERα依赖性的，但是突变通常会赋予激素受体组成性激活作用，从而使ERα调节剂药物如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂失效。Fulvestrant是一种有效的选择性雌激素受体降解剂（SERD），可在耐药性肿瘤中降解ERα受体，并已被批准用于抗雌激素治疗后治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌。然而，氟维司群在人体内显示出较差的药代动力学性质，低溶解度，弱渗透性和高新陈代谢，从而限制了其对不方便的肌内注射的给药。
• Substituted 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
  申请人：Sanofi

  公开号：US09714221B1

  公开（公告）日：2017-07-25

  Compounds of formula (I): wherein R1 and R2 represent hydrogen or deuterium atoms; R3 represents a hydrogen atom or a —COOH, a —OH or a —OPO(OH)2 group; R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R5 represents a hydrogen atom or a —OH group; wherein at least one of R3 or R5 is different from a hydrogen atom; when R3 represents a —COOH, —OH or —OPO(OH)2 group, then R5 represents a hydrogen atom; when R5 represents a —OH group, then R3 and R4 represent hydrogen atoms; and R6 is selected from an optionally substituted phenyl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl group; and the preparation and the therapeutic uses of the compounds of formula (I) as inhibitors and degraders of estrogen receptors, useful especially in the treatment of cancer.

  公式(I)的化合物：其中R1和R2代表氢原子或氘原子；R3代表氢原子或—COOH，—OH或—OPO(OH)2基团；R4代表氢原子或氟原子；R5代表氢原子或—OH基团；其中至少R3或R5不同于氢原子；当R3代表—COOH，—OH或—OPO(OH)2基团时，R5代表氢原子；当R5代表—OH基团时，R3和R4代表氢原子；R6选自可选地取代的苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基团；以及作为雌激素受体的抑制剂和降解剂的公式(I)化合物的制备和治疗方法，特别适用于癌症治疗。
• NOVEL SUBSTITUTED 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO[7]ANNULENE COMPOUNDS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USES THEREOF
  申请人：SANOFI

  公开号：US20180079720A1

  公开（公告）日：2018-03-22

  Compounds of formula (I): wherein R1 and R2 represent hydrogen or deuterium atoms; R3 represents a hydrogen atom or a —COOH, a —OH or a —OPO(OH) 2 group; R4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom; R5 represents a hydrogen atom or a —OH group; wherein at least one of R3 or R5 is different from a hydrogen atom; when R3 represents a —COOH, —OH or —OPO(OH) 2 group, then R5 represents a hydrogen atom; when R5 represents a —OH group, then R3 and R4 represent hydrogen atoms; and R6 is selected from an optionally substituted phenyl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl group; and the preparation and the therapeutic uses of the compounds of formula (I) as inhibitors and degraders of estrogen receptors, useful especially in the treatment of cancer.

  化合物的式子为(I):其中R1和R2代表氢或氘原子；R3代表氢原子或—COOH，—OH或—OPO(OH)2基团；R4代表氢原子或氟原子；R5代表氢原子或—OH基团；其中至少一个R3或R5不同于氢原子；当R3代表—COOH，—OH或—OPO(OH)2基团时，R5代表氢原子；当R5代表—OH基团时，R3和R4代表氢原子；R6从可选取的取代苯基，杂环芳基，环烷基和杂环烷基群中选择；化合物的制备和治疗用途为公式(I)的抑制剂和降解剂，特别适用于癌症治疗。
• [EN] COMBINATION COMPRISING PALBOCICLIB AND 6-(2,4-DICHLOROPHENYL)-5-[4-[(3S)-1-(3-FLUOROPROPYL)PYRROLIDIN-3-YL]OXYPHENYL]-8,9-DIHYDRO-7H-BENZO[7] ANNULENE-2-CARBOXYLIC ACID AND ITS USE FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMBINAISON COMPRENANT DU PALBOCICLIB ET DE L'ACIDE 6-(2,4-DICHLOROPHÉNYL)-5-[4-[(3S)-1-(3-FLUOROPROPYL)PYRROLIDIN-3-YL]OXYPHÉNYL]-8,9-DIHYDRO-7H-BENZO [7]ANNULÈNE-2-CARBOXYLIQUE ET SON UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：SANOFI SA

  公开号：WO2019020559A1

  公开（公告）日：2019-01-31

  Herein are provided a combination of palbociclib and of 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1 -(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2- carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing such a combination, and the therapeutic uses thereof, in particular for the treatment of cancer, including breast cancer.

  本文提供了一种帕博西尼布和6-(2,4-二氯苯基)-5-[4-[(3S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基苯基]-8,9-二氢-7H-苯并[7]蒽-2-羧酸或其药学上可接受的盐的组合物，一种含有该组合物的制药组合物及其治疗用途，特别是用于治疗癌症，包括乳腺癌。
• 雌激素受体调节剂及其用途
  申请人：江苏先声药业有限公司

  公开号：CN113896669A

  公开（公告）日：2022-01-07

  本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(I)结构且具有本申请所述取代基和结构特征。本申请还描述了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。