(+)-[(1S,10R)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-(10-chloroethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole] | 945674-79-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (+)-[(1S,10R)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-(10-chloroethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole]
• 英文别名: tert-butyl (1S)-1-[(1R)-1-chloroethyl]-5-hydroxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate
• CAS: 945674-79-3
• 化学式: C₁₉H₂₂ClNO₃
• 分子量: 347.842
• InChiKey: NGNZFLPSJXXEBE-RISCZKNCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-[(1S,10R)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-(10-chloroethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole] 在 4 A molecular sieve 、 三氟化硼乙醚 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 [(+)-(1S,10R)-1-(10-chloroethyl)-3-[(5-(2-(N,N-dimethylamino)ethoxy)indol-2-yl)carbonyl]-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol-5-yl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-gatactopyranoside
  参考文献：
  名称：

  癌症的选择性治疗：抗生素CC-1065和Duocarmycins的新类似物的合成，生物学评估和结构解析。

  摘要：

  制备了新的非对映体纯的β-D-半乳糖苷细胞毒抗生素（+）-12 ae细胞毒性抗生素CC-1065和双霉素，用于抗体导向的酶前药治疗（ADEPT），使用4作为底物，通过自由基环化作用得到rac-参照图5和rac-6，然后对rac-5的对映异构体进行色谱分离，糖基化和与DNA结合单元10ae的键合。这些只有轻微毒性的化合物可以在恶性细胞表面被抗体-β-D-半乳糖苷酶偶联物酶解，产生细胞毒性药物，然后将其烷基化。新的前药在体外细胞毒性试验中进行了测试，分别显示（+）-12 a和（+）-12 b的出色QIC（50）值分别为4800和4300。

  DOI：

  10.1002/chem.200700113
• 作为产物：
  描述：

  (+)-(1S,10R)-5-benzyloxy-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-(10-chloroethyl)-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole 在 palladium on activated charcoal ammonium formate 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 0.25h， 以93%的产率得到(+)-[(1S,10R)-3-(tert-butyloxycarbonyl)-1-(10-chloroethyl)-5-hydroxy-1,2-dihydro-3H-benz[e]indole]
  参考文献：
  名称：

  癌症的选择性治疗：抗生素CC-1065和Duocarmycins的新类似物的合成，生物学评估和结构解析。

  摘要：

  制备了新的非对映体纯的β-D-半乳糖苷细胞毒抗生素（+）-12 ae细胞毒性抗生素CC-1065和双霉素，用于抗体导向的酶前药治疗（ADEPT），使用4作为底物，通过自由基环化作用得到rac-参照图5和rac-6，然后对rac-5的对映异构体进行色谱分离，糖基化和与DNA结合单元10ae的键合。这些只有轻微毒性的化合物可以在恶性细胞表面被抗体-β-D-半乳糖苷酶偶联物酶解，产生细胞毒性药物，然后将其烷基化。新的前药在体外细胞毒性试验中进行了测试，分别显示（+）-12 a和（+）-12 b的出色QIC（50）值分别为4800和4300。

  DOI：

  10.1002/chem.200700113

文献信息

• Water-Soluble CC-1065 Analogs and Their Conjugates
  申请人：Beusker Patrick Henry

  公开号：US20090318668A1

  公开（公告）日：2009-12-24

  This invention relates to novel analogs of the DNA-binding alkylating agent CC-1065 and to their conjugates. Furthermore this invention concerns intermediates for the preparation of said agents and their conjugates. The conjugates are designed to release their (multiple) payload after one or more activation steps and/or at a rate and time span controlled by the conjugate in order to selectively deliver and/or controllably release one or more of said DNA alkylating agents. The agents, conjugates, and intermediates can be used to treat an illness that is characterized by undesired (cell) proliferation. As an example, the agents and the conjugates of this invention may be used to treat a tumor.

  这项发明涉及DNA结合烷基化剂CC-1065的新型类似物及其结合物。此外，该发明涉及用于制备上述剂和它们的结合物的中间体。这些结合物设计为在一个或多个激活步骤之后以及/或由结合物控制的速率和时间跨度下释放它们的（多种）荷载，以便选择性地传递和/或可控地释放一个或多个所述的DNA烷基化剂。这些剂、结合物和中间体可用于治疗以不良（细胞）增殖为特征的疾病。例如，这项发明的剂和结合物可用于治疗肿瘤。
• Duocarmycin-based prodrugs for cancer prodrug monotherapy
  作者：Lutz F. Tietze、Heiko J. Schuster、Kianga Schmuck、Ingrid Schuberth、Frauke Alves

  DOI：10.1016/j.bmc.2008.05.009

  日期：2008.6

  The synthesis and biological evaluation of novel prodrugs based on the cytotoxic antibiotic duocarmycin SA (1) for a selective treatment of cancer using a prodrug monotherapy (PMT) are described. Transformation of the phenol 8 with the glucuronic acid benzyl ester trichloroacetimidate 9b followed by reaction with DMAI x HCl (10) gives the glucuronide 11b, which is deprotected to afford the desired

  描述了基于细胞毒性抗生素双卡霉素SA（1）的新型前药的合成和生物学评估，该药物可使用前药单一疗法（PMT）选择性治疗癌症。用葡糖醛酸苄基酯三氯乙酰亚氨酸酯9b转化苯酚8，然后与DMAI x HCl（10）反应，得到葡糖醛酸苷11b，将其脱保护得到所需的含有葡糖醛酸酸部分的前药4a。另外，制备具有葡糖醛酸甲酯单元的前药4b。葡萄糖醛酸苷的细胞毒性使用HTCFA测定法确定，IC（50）值对于4a为610 nM，对于4b为3300 nM。在存在β-葡萄糖醛酸苷酶的情况下，4a表示的IC（50）值为0.9 nM，4b的表示为2.1 nM，导致QIC（50）的值对于4a约为700，对于4b约为1600。
• Glycosidic Prodrugs of Highly Potent Bifunctional Duocarmycin Derivatives for Selective Treatment of Cancer
  作者：Lutz F. Tietze、J. Marian von Hof、Michael Müller、Birgit Krewer、Ingrid Schuberth

  DOI：10.1002/anie.201002502

  日期：——

  Cytotoxicities almost a million times lower than the prevailing active compounds, which can have IC50 values of about 100 fM, are displayed by new glycosidic prodrugs for selective tumor therapy (see example; gray C, white H, green Cl, blue N, red O). The cytotoxicity of these new active compounds is presumably not attributable to DNA intra‐ or DNA inter‐strand cross‐linking, but might be based on

  新的糖苷药物用于选择性肿瘤治疗，其细胞毒性比目前的活性化合物低约一百万倍，后者的IC 50值约为100 f M（参见示例；灰色C，白色H，绿色Cl，蓝色N，重做）。这些新的活性化合物的细胞毒性可能不归因于DNA内或DNA链间的交联，但可能是基于一个未知的机制。
• [EN] SUBSTITUTED CC-1065 ANALOGS AND THEIR CONJUGATES<br/>[FR] ANALOGUES CC-1065 SUBSTITUÉS ET LEURS CONJUGUÉS
  申请人：SYNTARGA BV

  公开号：WO2009017394A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  This invention relates to novel agents that are analogs of the DNA-alkylating agent CC-1065 and to their conjugates. Furthermore this invention concerns intermediates for the preparation of said agents and their conjugates. The conjugates are designed to release their (multiple) payload after one or more activation steps and/or at a rate and time span controlled by the conjugate in order to selectively deliver and/or controllably release one or more of said DNA alkylating agents. The agents, conjugates, and intermediates can be used to treat an illness that is characterized by undesired (cell) proliferation. As an example, the agents and the conjugates of this invention may be used to treat a tumor.

  本发明涉及一种与DNA-烷基化剂CC-1065类似的新型剂，以及它们的共轭物。此外，本发明涉及用于制备所述剂和它们的共轭物的中间体。共轭物被设计为在一个或多个激活步骤后释放它们的（多个）有效载荷和/或由共轭物控制的速率和时间跨度，以有选择地传递和/或可控释放一个或多个所述的DNA烷基化剂。这些剂、共轭物和中间体可用于治疗其特征为不受欢迎的（细胞）增殖的疾病。例如，本发明的剂和共轭物可用于治疗肿瘤。
• Antitumor Agents: Development of Highly Potent Glycosidic Duocarmycin Analogues for Selective Cancer Therapy
  作者：Lutz F. Tietze、Felix Major、Ingrid Schuberth

  DOI：10.1002/anie.200600936

  日期：2006.10.6