AZD0364 | 2097416-76-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: AZD0364
• 英文别名: (R)-7-(3,4-difluorobenzyl)-6-(methoxymethyl)-2-(5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8(5H)-one；Tizaterkib；(6R)-7-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-6-(methoxymethyl)-2-[5-methyl-2-[(2-methylpyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8-one
• CAS: 2097416-76-5
• 化学式: C₂₄H₂₄F₂N₈O₂
• 分子量: 494.504
• InChiKey: HVIGNZUDBVLTLU-MRXNPFEDSA-N

物化性质

• 沸点：
  716.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.45±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:41.67(最大浓度 mg/mL);84.27(最大浓度 mM)DMF:25.0(最大浓度 mg/mL);50.56(最大浓度 mM)DMF:PBS ( pH 7.2) (1:1):0.5(最大浓度 mg/mL);1.01(最大浓度 mM)乙醇:54.5(最大浓度 mg/mL);110.21(最大浓度 mM)
• pKa：
  2.64±0.10 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

AZD0364 (ATG-017) 是一种ERK1/2抑制剂，对ERK2的IC50值为0.6 nM。

Target	Value
ERK2	0.6 nM

体外研究

AZD0364 对MAPK信号通路的直接下游底物具有高细胞活性（例如在BRAF中观察到）。

体内研究

AZD0364 在各个物种中展现出良好的口服药代动力学。在移植瘤模型中，AZD0364 以浓度依赖性方式抑制磷酸化p90RSK1。在KRAS突变的NSCLC Calu 6移植瘤模型中，AZD0634 能够诱导肿瘤消退，并在此模型中与selumetinib 安全有效地联合给药。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  己二酸 、 AZD0364 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.25h， 以41.6 g的产率得到(R)-7-(3,4-difluorobenzyl)-6-(methoxymethyl)-2-(5-methyl-2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-8(5H)-one adipic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PRODUCTION OF FORMULA (I)
  [FR] PROCÉDÉ ET INTERMÉDIAIRES POUR LA PRODUCTION DE FORMULE (I)

  摘要：

  制备化合物（I）的过程和中间体。 （I）

  公开号：

  WO2021110893A1
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氟溴苄 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 sodium hydride 、 caesium carbonate 、 2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 AZD0364
  参考文献：
  名称：

  [EN] DIHYDROIMIDAZOPYRAZINONE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER
  [FR] DÉRIVÉS DE DIHYDROIMIDAZOPYRAZINONE UTILES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本公开涉及式（I）的化合物或其药用盐，其中R1、R2和R3具有在描述中之前定义的任何含义；它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在癌症治疗中的用途。

  公开号：

  WO2017080979A1

文献信息

• Discovery of a Potent and Selective Oral Inhibitor of ERK1/2 (AZD0364) That Is Efficacious in Both Monotherapy and Combination Therapy in Models of Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC)
  作者：Richard A. Ward、Mark J. Anderton、Paul Bethel、Jason Breed、Calum Cook、Emma J. Davies、Andrew Dobson、Zhiqiang Dong、Gary Fairley、Paul Farrington、Lyman Feron、Vikki Flemington、Francis D. Gibbons、Mark A. Graham、Ryan Greenwood、Lyndsey Hanson、Philip Hopcroft、Rachel Howells、Julian Hudson、Michael James、Clifford D. Jones、Christopher R. Jones、Yongchao Li、Scott Lamont、Richard Lewis、Nicola Lindsay、James McCabe、Thomas McGuire、Philip Rawlins、Karen Roberts、Linda Sandin、Iain Simpson、Steve Swallow、Jia Tang、Gary Tomkinson、Michael Tonge、Zhenhua Wang、Baochang Zhai

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01295

  日期：2019.12.26

  ERK1/2 inhibition may have clinical utility in overcoming acquired resistance to RAF and MEK inhibitors, where RAS/MAPK pathway reactivation has occurred, such as relapsed BRAF V600E/K melanoma. We describe our structure-based design approach leading to the discovery of AZD0364, a potent and selective inhibitor of ERK1 and ERK2. AZD0364 exhibits high cellular potency (IC50 = 6 nM) as well as excellent

  RAS/MAPK 通路是肿瘤发生的主要驱动因素，在大约 30% 的人类癌症中失调，主要是由于 BRAF 或 RAS 基因的突变。细胞外信号调节激酶（ERK1 和 ERK2）作为该通路中的中心节点。通过在 BRAF V600E/K 转移性黑色素瘤中使用 BRAF 和 MEK 抑制剂观察到的临床反应已经证明了靶向 RAS/MAPK 通路的可行性；然而，耐药性经常出现。重要的是，ERK1/2 抑制可能在克服对 RAF 和 MEK 抑制剂的获得性耐药方面具有临床效用，其中发生了 RAS/MAPK 通路重新激活，例如复发的 BRAF V600E/K 黑色素瘤。我们描述了我们基于结构的设计方法，导致发现了 AZD0364，一种有效的 ERK1 和 ERK2 选择性抑制剂。
• [EN] COMBINATION OF AN ERK INHIBITOR AND A KRAS INHIBITOR AND USES THEREOF<br/>[FR] COMBINAISON D'UN INHIBITEUR D'ERK ET D'UN INHIBITEUR DE KRAS ET SES UTILISATIONS
  申请人：SHANGHAI ANTENGENE CORPORATION LTD

  公开号：WO2022262797A1

  公开（公告）日：2022-12-22

  The present disclosure generally relates to the combination of an ERK inhibitor and a KRAS inhibitor, and use thereof.

  本公开涉及ERK抑制剂和KRAS抑制剂的组合及其使用。
• DIHYDROIMIDAZOPYRAZINONE COMPOUND, COMPOSITION INCLUDING SAME, AND USE THEREOF
  申请人：Shenzhen TargetRx, Inc.

  公开号：EP3845538A1

  公开（公告）日：2021-07-07

  A dihydroimidazopyrazinone compound, a composition including the same, and a use thereof. The dihydroimidazopyrazinone compound is a compound represented by formula (I) or a tautomer, stereoisomer, prodrug, crystal form, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvate thereof. The compound and the composition thereof can be used to treat a proliferative disease regulated by RAS/RAF/MEK/ERK kinase and have excellent pharmacokinetic properties.

  一种二氢咪唑吡嗪酮化合物、一种包括其在内的组合物及其用途。二氢咪唑吡嗪酮化合物是式(I)代表的化合物或其同系物、立体异构体、原药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶液。该化合物及其组合物可用于治疗受 RAS/RAF/MEK/ERK 激酶调控的增殖性疾病，并具有优异的药代动力学特性。
• Chemical compounds
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10202391B2

  公开（公告）日：2019-02-12

  The present disclosure concerns compounds of Formula (I) or pharmaceutically-acceptable salts thereof, wherein R1, R2 and R3 have any of the meanings defined hereinbefore in the description; processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of cancer.

  本公开涉及式（I）化合物 或其药学上可接受的盐，其中 R1、R2 和 R3 具有本文在描述中定义的任何含义；它们的制备工艺、含有它们的药物组合物以及它们在治疗癌症中的用途。
• DIHYDROIMIDAZOPYRAZINONE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Astrazeneca AB

  公开号：EP3374359A1

  公开（公告）日：2018-09-19