考比替尼 | 934660-93-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 考比替尼
• 中文别名: [3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基][3-羟基-3-(2S)-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮；卡比替尼；GDC-0973；克吡替尼；(S)-(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)苯基)(3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂丁烷-1-基)甲酮
• 英文名称: cobimetinib
• 英文别名: GDC-0973；(S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone；XL518；cotellic；[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-phenyl]-((s)-3-hydroxy-3-piperidin-2-yl-azetidin-1-yl)-methanone；[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]phenyl][3-hydroxy-3-[(2S)-2-piperidinyl]-1-azetidinyl]methanone；[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(2S)-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone；[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]{3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl} methanone；RG7420；[14C]-GDC-0973；[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)phenyl]-[3-hydroxy-3-[(2S)-piperidin-2-yl]azetidin-1-yl]methanone
• CAS: 934660-93-2
• 化学式: C₂₁H₂₁F₃IN₃O₂
• 分子量: 531.316
• InChiKey: BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N

物化性质

• 熔点：
  165 - 166°C
• 沸点：
  565.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.706
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

Cobimetinib主要通过CYP3A氧化和UGT2B7葡萄糖醛酸化代谢，没有形成主要代谢物。

Cobimetinib is mainly metabolized via CYP3A oxidation and UGT2B7 glucuronidation with no major metabolites formed.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清氨基转移酶和碱性磷酸酶水平的升高在服用维莫非尼治疗期间很常见，当与考比美替尼联合使用时更为普遍，异常肝功能测试发生在26%到70%的治疗患者中，ALT值超过正常上限(ULN)的5倍的比例在6%到12%。在考比美替尼和维莫非尼治疗的临床试验期间，也报告了出现黄疸的临床明显肝损伤的病例，但这些发作的临床特征、过程和结果尚未详细描述。至少有一例伴有黄疸的肝细胞损伤被包括在考比美替尼的初步安全审查中。总体而言，MAPK途径抑制剂这一类药物常与短暂的血清酶水平升高相关，较少与临床明显的肝损伤病例相关，但其临床特征尚未描述，与考比美替尼的关联也未明确界定。由于肝肿瘤负担导致的预先存在肝硬化或肝功能损害的患者，与蛋白激酶抑制剂相关的临床显著肝损伤和肝衰竭的发生率增加。

Elevations in serum aminotransferase and alkaline phosphatase levels are common during vemurafenib therapy and are even more common when it is combined with cobimetinib, abnormal liver tests occurring in 26% to 70% of treated patients and ALT values rising above 5 times the upper limit of the normal range (ULN) in 6% to 12%. Instances of clinically apparent liver injury with jaundice have also been reported during the clinical trials of cobimetinib and vemurafenib therapy, but the clinical features, course and outcomes of these episodes have not been described in detail. At least one instance of hepatocellular injury with jaundice was included in the initial safety review of cobimetinib. The MAPK pathway inhibitors as a class are often associated with transient serum enzyme elevations and more rarely with instances of clinically apparent liver injury, but the clinical features have not been described and the association with cobimetinib not clearly defined. The rate of clinically significant liver injury and hepatic failure associated with protein kinase inhibitors is increased in patients with preexisting cirrhosis or hepatic impairment due to liver tumor burden.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

科比美替尼布（cobimetinib）最常见的副作用（发生率超过20%）包括腹泻、光敏反应、恶心、发热和呕吐。

The most common adverse effects (>20%) for cobimetinib are diarrhea, photosensitivity reactions, nausea, fever and vomiting.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

95%与人血浆蛋白结合。

95% bound to human plasma protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

cobimetinib的生物利用度为46%,食物对AUC和Cmax无影响。

The bioavailability of cobimetinib is 46%, the AUC and Cmax is unaffected by food.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

剂量的76%在粪便中回收，其中6.6%为未改变的药物。剂量的17.8%在尿液中回收，其中1.6%为未改变的药物。

76% of the dose was recovered in feces with 6.6% as unchanged drug. 17.8% of the dose was recovered in urine with 1.6% as unchanged drug.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

基于人群药代动力学分析的癌症患者806L。

806L in cancer patients based on a population PK analysis.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

13.9升/小时

13.9L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29333990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

黑色素瘤新药—克吡替尼

2015年11月10日，美国FDA通过优先审评途径批准了罗氏旗下的基因泰克公司的新药克吡替尼（Cobimetinib）上市。该药物的商品名为Cotellic，并与罗氏的维罗非尼联用治疗BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者。

生物活性

克吡替尼是一种有效的高选择性MEK1抑制剂（IC50 为 4.2 nM），其对MEK1的选择性比对MEK2高出约100倍，且对其他许多丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶无显著抑制作用。Cobimetinib具有诱导细胞凋亡的作用，并已进入Phase 3阶段。

靶点

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	4.2 nM

体外研究

克吡替尼对多种类型的肿瘤细胞生长表现出强烈抑制活性，特别是一些BRAF或KRAS突变型癌细胞系。结合GDC-0941和GDC-0973在888MEL和A2058细胞中导致了生存能力降低、通路抑制以及细胞凋亡增加的现象。此外，在所有BRAFV600E系细胞膜上，Cobimetinib与vemuRAfenib联合给药显著增加了GLUT-1水平的减少。

体内研究

在携带BRAFV600E和KRAS突变型肿瘤的小鼠体内，克吡替尼（每日口服10 mg/kg）表现出抗肿瘤作用。结合GDC-0973和GDC-0941能够进一步提高疗效，在耐药的A375异种移植物小鼠体内，GDC-0973与GDC-0941结合诱导了己糖激酶II、c-RAF、Ksr 和p-MEK蛋白质水平减少。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  考比替尼 、 丁二酸 以 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 (S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE (S)-[3,4-DIFLUORO-2-(2-FLUORO-4-IODOPHENYLAMINO)PHENYL][3-HYDROXY-3-(PIPERIDIN-2-YL)AZETIDIN-1-YL]METHANONE HEMISUCCINATE
  [FR] HÉMISUCCINATE DE (S)-[3,4-DIFLUORO-2-(2-FLUORO-4-IODOPHÉNYLAMINO)PHÉNYL][3-HYDROXY-3-(PIPÉRIDIN-2-YL) AZÉTIDIN-1-YL]MÉTHANONE CRISTALLIN

  摘要：

  本发明涉及结晶的可比替尼半琥珀酸盐及其制备方法。该发明还涉及一种包含结晶可比替尼半琥珀酸盐的药物组合物，优选地在预定和/或有效量和至少一种药用可接受的赋形剂中。本发明的药物组合物可用于治疗癌症，特别是用于黑色素瘤的治疗。

  公开号：

  WO2020187674A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(2-氟-4-碘苯胺)-3,4-二氟苯甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 氯化铵 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 锌 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 16.2h， 生成 考比替尼
  参考文献：
  名称：

  一种卡比替尼的化学合成方法

  摘要：

  本发明属于化学合成领域，具体涉及一种卡比替尼的制备方法。该方法以2,3,4‑三氟苯甲酸苄酯为起始原料，通过取代反应、脱保护反应、酰胺化反应、催化加成反应等步骤得到卡比替尼。该方法原料价廉易得，工艺路线段，工反应过程易于操作，收率高，且环境友好，适合工业化大批量生产。

  公开号：

  CN106866624A

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] COMBINATIONS AND DOSING REGIMES TO TREAT RB-POSITIVE TUMORS<br/>[FR] COMBINAISONS ET RÉGIMES POSOLOGIQUES POUR TRAITER DES TUMEURS RB-POSITIVES
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016040858A1

  公开（公告）日：2016-03-17

  This invention directed to methods for treating select RB-positive cancers and other Rb- positive abnormal cellular proliferative disorders using CDK4/6 inhibitors in specific dosing and combination or alternation regimes. In one aspect, treatments of select RB-positive cancers are disclosed using specific CDK4/6 inhibitors in combination or alternation with another chemotherapeutic, for example, an additional kinase inhibitor, PD-1 inhibitor, or BCL-2 inhibitor, or combination thereof.

  这项发明涉及使用特定剂量和组合或交替方案中的CDK4/6抑制剂治疗选择性RB阳性癌症和其他RB阳性异常细胞增殖紊乱疾病的方法。在一个方面，揭示了使用特定CDK4/6抑制剂与另一种化疗药物（例如，额外的激酶抑制剂、PD-1抑制剂或BCL-2抑制剂，或其组合）组合或交替治疗选择性RB阳性癌症。
• [EN] TRICYCLIC DEGRADERS OF IKAROS AND AIOLOS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION TRICYCLIQUES D'IKAROS ET D'AIOLOS
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020210630A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  Tricyclic cereblon binders for the degradation of Ikaros or Aiolos by the ubiquitin proteasome pathway for therapeutic applications are described.

  三环脑蛋白结合剂通过泛素蛋白酶体途径降解Ikaros或Aiolos以用于治疗应用的描述。
• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。