(R)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide | 1418292-11-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (R)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide
• 英文别名: N-[(2R)-1-hydroxypropan-2-yl]-4-[5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzamide
• CAS: 1418292-11-1
• 化学式: C₁₃H₁₂F₃N₃O₃
• 分子量: 315.252
• InChiKey: OVJXKZYFRSLKOB-SSDOTTSWSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide 在 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (R)-N-(1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)propan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑基 IIa 类 HDAC 抑制剂对亨廷顿病的评价

  摘要：

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00532
• 作为产物：
  描述：

  4-(叔丁氧羰基)苯甲 酸 在 三乙基硅烷 、 2-羟基吡啶-N-氧化物 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 38.5h， 生成 (R)-N-(1-hydroxypropan-2-yl)-4-(5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑基 IIa 类 HDAC 抑制剂对亨廷顿病的评价

  摘要：

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00532

文献信息

• [EN] NOVEL TRIFLUOROMETHYL-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE<br/>[FR] NOUVEAUX DÉRIVÉS DE TRIFLUOROMÉTHYL-OXADIAZOLE ET LEUR UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013008162A1

  公开（公告）日：2013-01-17

  The invention relates to novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, (I) in which all of the variables are as defined in the specification, pharmaceutical compositions thereof, pharmaceutical combinations thereof, and their use as medicaments, particularly for the treatment of neurodegeneration, muscle atrophy or metabolic syndrome via inhibition of HDAC4.

  该发明涉及新颖的三氟甲基噁嘌呤衍生物的公式(I)，及其在药学上可接受的盐，公式(I)中所有变量如规范中所定义，以及其药用组合物、药物组合物，以及它们作为药物的用途，特别是用于通过抑制HDAC4治疗神经退行性疾病、肌肉萎缩或代谢综合征。
• NOVEL TRIFLUOROMETHYL-OXADIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF DISEASE
  申请人：Hebach Christina

  公开号：US20140142105A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  The invention relates to novel trifluoromethyl-oxadiazole derivatives of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, (I) in which all of the variables are as defined in the specification, pharmaceutical compositions thereof, pharmaceutical combinations thereof, and their use as medicaments, particularly for the treatment of neurodegeneration, muscle atrophy or metabolic syndrome via inhibition of HDAC4.

  本发明涉及公式（I）的新型三氟甲基-噁二唑衍生物及其药学上可接受的盐，其中所有变量均如规范中定义，其制备的药物组合物、药物组合物以及它们作为药物的用途，特别是通过抑制HDAC4治疗神经退行性、肌肉萎缩或代谢综合症。
• US9056843B2
  申请人：——

  公开号：US9056843B2

  公开（公告）日：2015-06-16
• Evaluation of 5-(Trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole-Based Class IIa HDAC Inhibitors for Huntington’s Disease
  作者：Andrew J. Stott、Michel C. Maillard、Vahri Beaumont、David Allcock、Omar Aziz、Alexander H. Borchers、Wesley Blackaby、Perla Breccia、Gillian Creighton-Gutteridge、Alan F. Haughan、Rebecca E. Jarvis、Christopher A. Luckhurst、Kim L. Matthews、George McAllister、Scott Pollack、Elizabeth Saville-Stones、Amanda J. Van de Poël、Huw D. Vater、Julie Vann、Rachel Williams、Dawn Yates、Ignacio Muñoz-Sanjuán、Celia Dominguez

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00532

  日期：2021.3.11

  5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole (TFMO, 12) with a pharmacokinetic profile suitable for probing class IIa histone deacetylase (HDAC) inhibition in vivo. Given the lack of understanding of endogenous class IIa HDAC substrates, we developed a surrogate readout to measure compound effects in vivo, by exploiting the >100-fold selectivity compound 12 exhibits over class I/IIb HDACs. We achieved adequate brain exposure

  使用迭代的结构-活性关系驱动方法，我们鉴定了一种 CNS 渗透剂 5-(三氟甲基)-1,2,4-恶二唑 (TFMO, 12 )，其药代动力学特征适用于探测 IIa 类组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制体内。鉴于缺乏对内源性 IIa 类 HDAC 底物的了解，我们开发了一种替代读数来测量体内化合物的作用，通过利用比 I/IIb 类 HDAC 展示的 > 100 倍的选择性化合物12 。我们在小鼠中用化合物12实现了足够的脑暴露，以估计 I/IIb 类脱乙酰化 EC 50，使用 I 类底物 H4K12 乙酰化和整体乙酰化水平作为药效学读数。我们观察到化合物12的体内药效学反应和体外 I/IIb 类细胞活性之间的极好相关性。将相同的关系应用于 IIa 类 HDAC 抑制，我们估计了抑制 IIa 类 HDAC 活性所需的化合物12剂量，用于亨廷顿病的临床前模型。