Rifapentine | 61379-65-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 利福霉素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: Rifapentine
• 英文别名: [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-26-[(E)-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate
• CAS: 61379-65-5
• 化学式: C₄₇H₆₄N₄O₁₂
• 分子量: 877.0
• InChiKey: WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N

物化性质

• 熔点：
  179-1800C
• 沸点：
  969.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.35±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于甲醇，溶解度为2mg/mL，澄清，红色至红棕色

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  63
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  220
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  15

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

由于其使用受限，利福喷丁对肝脏的影响不如利福平明确，但它们可能是相似的。因此，长期使用利福喷丁治疗与2%至7%的患者血清转氨酶水平轻微、短暂升高有关，这些异常通常不需要调整剂量或停药。临床上明显的利福喷丁引起的肝损伤尚未有报道，但它可能像利福平一样有可能导致急性肝损伤。由于利福喷丁通常与异烟肼和/或吡嗪酰胺联合使用，后两者也是已知的肝毒性药物，因此在利福喷丁含有方案的急性肝损伤患者中，很难将病因归咎于单一药物，一些证据表明这些联合用药比单一药物更有可能引起损伤。通常，利福霉素引起的损伤发生在1到6周内，血清酶模式在损伤初期通常是肝细胞型，但可能与胆汁淤积和混合型相比。由于利福霉素肝毒性导致的肝外表现，如发热、皮疹、关节痛、水肿和嗜酸性粒细胞增多是不常见的，自体抗体形成也是如此。这种肝毒性的潜力尚未特别证明利福喷丁具有。

Because of its limited use, the effects of rifapentine on the liver have been less well defined than those of rifampin, but they are likely to be similar. Thus, long term therapy with rifapentine is associated with minor, transient elevations in serum aminotransferase levels in 2% to 7% of patients, abnormalities that usually do not require dose adjustment or discontinuation. Clinically apparent liver injury due to rifapentine has not been reported, but it is likely to be similar to rifampin in its potential for causing acute liver injury. Because rifapentine is usually given in combination with isoniazid and/or pyrazinamide, two other known hepatotoxic agents, the cause of the acute liver injury in patients on rifapentine containing regimens may be difficult to relate to a single agent, and some evidence suggests that these combinations are more likely to cause injury than the individual drugs. Typically, the onset of injury due to rifamycins is within 1 to 6 weeks and the serum enzyme pattern is usually hepatocellular at the onset of injury, but can cholestatic and mixed in contrast to isoniazid and pyrazinamide. Extrahepatic manifestations due to rifamycin hepatotoxicity such as fever, rash, arthralgias, edema and eosinophilia are uncommon as is autoantibody formation. This potential for hepatotoxicity has not been specifically demonstrated for rifapentine.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：利福喷丁

Compound:rifapentine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道快速且良好地吸收。

Rapidly and well absorbed from the gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康志愿者（n=4）单次口服600毫克放射性利福喷丁后，总放射性利福喷丁的87%在尿液中（17%）和粪便中（70%）被回收。

Following a single 600 mg oral dose of radiolabeled rifapentine to healthy volunteers (n=4), 87% of the total 14C rifapentine was recovered in the urine (17%) and feces (70%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

70.2 ± 9.1 升

70.2 ± 9.1 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

显然口服清除率=2.51 +/- 0.14 L/h [接受600毫克利福喷丁与异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇联合治疗的男性结核病患者]

Apparent Oral cl=2.51 +/- 0.14 L/h [Male tuberculosis patients who received 600 mg rifapentine in combination with isoniazid, pyrazinamide and ethambutol]

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2941903000

制备方法与用途

简介

利福喷丁与利福平的抗菌谱性质相同。与利福平相比，此药去乙酰化的速率较低，每周服用2次即可达到与每日服用利福平相近的血药浓度，从而减轻肝的负担。研究结果显示，使用利福喷丁治疗的患者总有效率高于对照组患者，其进行痰液细菌涂片检查结果的阳性率和严重肝功能受损的发生率均低于对照组患者。用利福喷丁治疗肺结核的效果确切，可有效地杀灭体内的结核杆菌，降低严重肝功能受损的发生率。

理化性质

砖红色或暗红色结晶性粉末，无臭、无味。易溶于氯仿和甲醇，略溶于乙醇和丙酮，几乎不溶于水和乙醚。

制备方法

一种利福喷丁的制备方法包括以下步骤：

1. 以利福霉素S为起始物，在第一有机溶剂中与二羟甲基特丁胺反应转化为中间体利福噁嗪；
2. 在第二有机溶剂中，加入催化剂和还原剂使所述中间体利福噁嗪水解开环；
3. 利福噁嗪的水解产物与1-氨基-4-环戊基哌嗪缩合成利福喷丁溶液；
4. 对所述利福喷丁溶液进行过滤、多段结晶温度分段式结晶、第一分离、洗涤、第二分离、干燥、浸泡、第三分离、淋洗、甩干、过筛、干燥、混粉精制过程，最终得到利福喷丁成品。

适应症

1. 与其他抗结核药联合用于治疗各类型、各系统初治与复治的结核病；对骨关节结核疗效较好。
2. 用于治疗非结核性分枝杆菌感染。
3. 与其他抗麻风药联合治疗麻风病。
4. 用于对其他抗金黄色葡萄球菌抗生素耐药的重症金黄色葡萄球菌感染。

药理作用及作用机制

利福喷丁为半合成利福霉素类。对结核杆菌、麻风杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感杆菌均有抗菌作用，其中对抗结核杆菌的作用比利福平强3～6倍。

化学性质

从乙酸乙酯结晶，熔点为179～180℃。UV最大吸收波长分别为475 nm和334 nm，ε值分别为15200和26700。急性毒性LD₅₀小鼠口服大于2000 mg/kg，腹腔注射750 mg/kg。也有报道显示口服的急性毒性LD₅₀为3300 mg/kg，腹腔注射为710 mg/kg。

用途

利福喷丁是一种新型半合成长效利福霉素类抗生素，用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病等治疗。其抗菌机制、作用与利福平相同，作为原料药（长效抗结核抗生素），具有广泛的应用前景。

生产方法

0.01 ml的3-醛基利福霉素SV溶于四氢呋喃，在室温下加入0.011 mol的1-氨基-4-环戊基哌嗪。反应通过薄层跟踪至原料点消失，约需1小时。蒸去溶剂后，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得利福喷汀，收率55%，熔点为179～180℃。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-formylrifamycin SV 、 1-氨基-4-环戊基哌嗪 在 1-氨基-4-环戊基哌嗪 作用下， 以55的产率得到Rifapentine
  参考文献：
  名称：

  Piperazinylimino rifamycins

  摘要：

  本发明涉及一种新型利福霉素，其结构式如下：##STR1## 其中，Me代表甲基基团，n代表3、4、5或6；g代表0、1或2；每个R代表选择从--CH.sub.2--基团的氢原子取代的较低烷基基团，包括甲基或乙基；当g为2时，这两个较低的烷基基团可以取代两个不同的亚甲基基团以及同一个亚甲基基团的氢原子。本发明的化合物具有广谱抗菌效果，并伴随着低毒性。

  公开号：

  US04002752A1

文献信息

• [EN] OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF AS ANTIBACTERIAL AGENTS<br/>[FR] COMPOSÉS OXAZOLIDINONE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CES DERNIERS EN TANT QU'AGENTS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017066964A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  The present invention relates to oxazolidinone compounds of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, E, and R1 are as defined herein. The present invention also relates to compositions which comprise at least one oxazolidinone compound of the invention. The invention also provides methods for inhibiting growth of mycobacterial cells as well as a method of treating mycobacterial infections by Mycobacterium tuberculosiscomprising administering a therapeutically effective amount of an oxazolidinone of the invention and/or apharmaceutically acceptable salt thereof, or a composition comprising such compound and/or salt.

  本发明涉及式(I)的噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐，其中A、E和R1如本文所定义。本发明还涉及包含本发明至少一种噁唑烷酮化合物的组合物。该发明还提供了抑制分枝杆菌细胞生长的方法，以及通过给予治疗有效量的本发明的噁唑烷酮和/或其药学上可接受的盐，或包含该化合物和/或盐的组合物来治疗结核分枝杆菌感染的方法。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] ANTIBACTERIAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTIBACTÉRIENS
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2019199979A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present application provides compounds of formula: Methods of using these compounds for killing bacterial growth and treating bacterial infections are also provided.

  本申请提供了以下化合物的公式：还提供了使用这些化合物杀灭细菌生长和治疗细菌感染的方法。