diethyl [(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)methyl]phosphonate | 1214254-80-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: diethyl [(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)methyl]phosphonate
• 英文别名: Diethyl [(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)methyl]phosphonate；4,6-dichloro-2-(diethoxyphosphorylmethyl)pyrimidine
• CAS: 1214254-80-4
• 化学式: C₉H₁₃Cl₂N₂O₃P
• 分子量: 299.094
• InChiKey: YWMLWCPZAMYNGG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  61.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl [(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)methyl]phosphonate 在 potassium tert-butylate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 19.75h， 生成 2-[(E)-2-(6,7-difluoro-3-methylquinoxalin-2-yl)vinyl]-N-(trans-4-methoxycyclohexyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  TRI-SUBSTITUTED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了一种具有优异的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本发明涉及一种由以下式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，以及制备该化合物的方法，以及将所述化合物用作PDE10抑制剂的用途，以及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物：其中：X1和X2中的任一者为N，另一者为CH；A为*-CH═CH—，*-C(Alk)=CH—，*-CH2—CH2—或*-O—CH2—（*是与R1形成键）；Alk为较低的烷基基团；环B为可选择地取代的含氮脂肪杂环基团；R1为可选择地取代的喹唑啉基或可选择地取代的喝啉基；Y0为单取代或双取代的氨基团，或其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US20110160206A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氯甲基-4,6-二氯嘧啶 、 亚磷酸三乙酯 在 三乙胺 作用下， 以 neat (no solvent) 为溶剂， 反应 23.0h， 以72%的产率得到diethyl [(4,6-dichloropyrimidin-2-yl)methyl]phosphonate
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 2-[(<i>E</i>)-2-(7-Fluoro-3-methylquinoxalin-2-yl)vinyl]-6-pyrrolidin-1-yl-<i>N</i>-(tetrahydro-2<i>H</i>-pyran-4-yl)pyrimidin-4-amine Hydrochloride as a Highly Selective PDE10A Inhibitor

  摘要：

  磷酸二酯酶（PDE）10A是一种双水解酶，能够水解cAMP和cGMP，并且在纹状体中型棘突神经元中高度表达。抑制PDE10A通过调节cAMP和cGMP调控中型棘突神经元（MSN）的活性。MSN的信号控制被认为与精神症状相关。因此，PDE10A抑制剂被期待作为治疗精神疾病（如精神分裂症）的方法。阿伐那非（1）是我们公司发现的一种PDE5抑制剂（用于治疗勃起功能障碍）。我们关注PDE10A与PDE5的同源性，并利用PDE5抑制剂库发现PDE10A抑制剂，找到了系列对PDE10A表现出比PDE5更高效能的化合物。我们转化了这些对PDE10A抑制活性较弱的衍生物，并发现了白藜芦醇作为PDE10A抑制剂。通过进一步转化含氮杂环及其取代基，改善了该化合物的脑部穿透能力。所得到的二甲氨基嘧啶在大鼠条件回避反应（CAR）测试中显示有效，但脑部穿透性并不好。我们对此进行了深入优化，重点关注喹啉环的取代基，合成了3-甲基-7-氟喹啉。由于其强大的PDE10A抑制活性和良好的药代动力学，该化合物在大鼠CAR测试中是最有效的。

  DOI：

  10.1248/cpb.c17-00783