(2R,3R,4R,5R)-2,5-dibenzyloxy-3,4-dihydroxy-N,N'-bis[(1S)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-(methylamino)-2-oxo-ethyl]hexanediamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2R,3R,4R,5R)-2,5-dibenzyloxy-3,4-dihydroxy-N,N'-bis[(1S)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-(methylamino)-2-oxo-ethyl]hexanediamide
• 英文别名: (2R,3R,4R,5R)-3,4-dihydroxy-N,N'-bis[(2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-2,5-bis(phenylmethoxy)hexanediamide
• 化学式: C₄₀H₄₆N₄O₁₀
• 分子量: 742.826
• InChiKey: ONDYWLYRHWHMDH-UWNKZCSISA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  216
• 氢给体数：
  8
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  L-甘露糖酸-1,4-内酯 在 三氟甲磺酸 、 硝酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 (2R,3R,4R,5R)-2,5-dibenzyloxy-3,4-dihydroxy-N,N'-bis[(1S)-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-(methylamino)-2-oxo-ethyl]hexanediamide
  参考文献：
  名称：

  设计和合成新型有效的C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂。L-甘露酸作为拟肽支架的用途。

  摘要：

  已经进行了使用衍生的碳水化合物作为C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂的研究。在C-2和C-5处对L-甘露酸（6）进行双-O-苄基化，然后与氨基酸和胺偶联，基于C端重复生成C2对称产物。已经发现了有效的HIV蛋白酶抑制剂28 Ki = 0.4 nM和43 Ki = 0.2 nM，并且已经开发出两种合成方法，其中一种可以通过仅三个化学步骤由市售材料制备这些抑制剂。在抑制剂中将-COOMe换成-CONHMe时，观察到效价从IC50 = 5000 nM（23）到IC50 = 15 nM（28）显着增加，导致两者之间净增加一个氢键相互作用-NH-基团和HIV蛋白酶主链（Gly 48/148）。

  DOI：

  10.1021/jm970777b

文献信息

• Antiviral protease inhibitors
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：EP1647545A1

  公开（公告）日：2006-04-19

  Compounds of the formula I: wherein: A' and A" are independently the same or different group of the formula II: wherein: R' is H, CH3, C(CH3)2, -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)ORa or -DP R''' is H or CH3; Ra is H, C1-C3 alkyl; D is a bond, alkylene, -C(=O)-, -S(O)- or -S(O)2- ; P is an optionally substituted, mono or bicyclic carbo- or heterocycle; R" is H, any of the sidechains found in the natural amino acids, carboxacetamide, or a group (CH2)nDP; M is a bond or -C(=O)N(R''')-; Q is absent, a bond, -CH(OH)- or -CH2-; or R" together with Q , M and R' define an optionally substituted 5 or 6 membered carbo- or heterocyclic ring which is optionally fused with a further 5 or 6 membered carbo- or heterocyclic ring; with the proviso that R' is -ORa, -N(Ra)2, -N(Ra)ORa or -DP, if M is a bond and Q is absent; X is H, OH, OCH3; Y is H, OH, OCH3, but X and Y are not both H; Z' and Z" are independently -(CH2)mP where P is as defined above; n and m are independently 0,1 or 2; and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof have utility as aspartyl protease inhibitors of HIV. They can be prepared in a facile two step synthesis from novel 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:6,3-dilactone intermediates.

  式 I 的化合物： 其中 A'和 A "分别为式 II 中相同或不同的基团： 其中 R' 是 H、CH3、C(CH3)2、-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)ORa 或 -DP R''' 是 H 或 CH3；Ra 是 H、C1-C3 烷基； D 是键、亚烷基、-C(=O)-、-S(O)- 或 -S(O)2- ； P 是任选取代的单环或双环碳环或杂环； R" 是 H、天然氨基酸中的任何侧链、羧乙酰胺或基团 (CH2)nDP； M 是键或-C(=O)N(R''')-； Q 不存在、是键、-CH(OH)- 或 -CH2-； 或 R "与 Q、M 和 R'一起定义了一个任选取代的 5 或 6 位碳环或杂环，该环任选与另一个 5 或 6 位碳环或杂环融合； 但条件是，如果 M 是键且 Q 不存在，R'是-ORa、-N(Ra)2、-N(Ra)ORa 或-DP； X 是 H、OH、OCH3； Y 是 H、OH、OCH3，但 X 和 Y 并非都是 H； Z' 和 Z" 独立地为-(CH2)mP，其中 P 如上定义； n 和 m 独立地为 0、1 或 2； 及其药学上可接受的盐和原药可用作 HIV 的天冬氨酰蛋白酶抑制剂。它们可以从新颖的 2,5- 二-O-苄基-L-甘露-1,4:6,3-二内酯中间体通过简单的两步合成制备。
• ANTIVIRAL PROTEASE INHIBITORS
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：EP1005493B1

  公开（公告）日：2005-11-02
• US6291687B1
  申请人：——

  公开号：US6291687B1

  公开（公告）日：2001-09-18
• US6489364B2
  申请人：——

  公开号：US6489364B2

  公开（公告）日：2002-12-03
• Design and Synthesis of New Potent <i>C</i>₂-Symmetric HIV-1 Protease Inhibitors. Use of <scp>l</scp>-Mannaric Acid as a Peptidomimetic Scaffold
  作者：Mathias Alterman、Magnus Björsne、Anna Mühlman、Björn Classon、Ingemar Kvarnström、Helena Danielson、Per-Olof Markgren、Ulrika Nillroth、Torsten Unge、Anders Hallberg、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1021/jm970777b

  日期：1998.9.1

  C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors has been undertaken. L-Mannaric acid (6) was bis-O-benzylated at C-2 and C-5 and subsequently coupled with amino acids and amines to give C2-symmetric products based on C-terminal duplication. Potent HIV protease inhibitors, 28 Ki = 0.4 nM and 43 Ki = 0.2 nM, have been discovered, and two synthetic methodologies have been developed, one whereby these inhibitors can be

  已经进行了使用衍生的碳水化合物作为C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂的研究。在C-2和C-5处对L-甘露酸（6）进行双-O-苄基化，然后与氨基酸和胺偶联，基于C端重复生成C2对称产物。已经发现了有效的HIV蛋白酶抑制剂28 Ki = 0.4 nM和43 Ki = 0.2 nM，并且已经开发出两种合成方法，其中一种可以通过仅三个化学步骤由市售材料制备这些抑制剂。在抑制剂中将-COOMe换成-CONHMe时，观察到效价从IC50 = 5000 nM（23）到IC50 = 15 nM（28）显着增加，导致两者之间净增加一个氢键相互作用-NH-基团和HIV蛋白酶主链（Gly 48/148）。