7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | 73384-59-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - 头孢菌素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
• 英文别名: 7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1H-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid
• CAS: 73384-59-5
• 化学式: C₁₈H₁₈N₈O₇S₃
• 分子量: 554.588
• InChiKey: VAAUVRVFOQPIGI-GYRAYZOKSA-N

物化性质

• 熔点：
  155 °C
• 密度：
  1.96±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  288
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  13

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：有限的信息表明，头孢曲松在乳汁中产生的水平较低，预计不会对哺乳婴儿造成不良影响。偶尔有报道指出，头孢菌素类药物可能会破坏婴儿的胃肠道菌群，导致腹泻或鹅口疮，但这些影响尚未得到充分评估。头孢曲松对哺乳母亲是可接受的。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一位仅用母乳喂养其52天大婴儿的母亲患上了软组织感染。她接受了静脉注射太古霉素，每次400毫克，每12小时一次，共3次，然后每天400毫克，总共5天，静脉注射头孢曲松每天1克，外用莫匹罗星乳膏每天两次。仔细的随访表明，她的婴儿没有出现不良反应。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Limited information indicates that ceftriaxone produce low levels in milk, which are not expected to cause adverse effects in breastfed infants. Occasionally disruption of the infant's gastrointestinal flora, resulting in diarrhea or thrush have been reported with cephalosporins, but these effects have not been adequately evaluated. Ceftriaxone is acceptable in nursing mothers. ◉ Effects in Breastfed Infants:A mother who was exclusively nursing her 52-day-old infant developed a soft-tissue infection. She was treated with intravenous teicoplanin 400 mg every 12 hours for 3 doses, then 400 mg daily for 5 days total, intravenous ceftriaxone 1 gram daily, topical mupirocin cream twice daily. A careful follow-up indicated that her infant had no adverse effects. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S22,S24,S24/25,S37,S45
• 危险类别码：
  R42/43
• 海关编码：
  3003201700
• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

头孢曲松钠简介

头孢曲松钠是一种白色或类白色的结晶性粉末状物质，无特殊气味，并具有一定的引湿性。它易溶于水（约40g/100ml, 25℃），微溶于甲醇而不溶于乙醇。其熔点超过155℃（分解）。该药物的比旋度为[α]D26-165°(C=1，水)。在水中最大吸收波长分别为242nm和272nm，对应的ε值分别为32,300和29,530。其pKa值约为3（COOH）、3.2（NH3+）和4.1（OH）。急性毒性测试显示，在雄性和雌性小鼠、大鼠中静脉注射的LD50分别为3000mg/kg、2800mg/kg，口服时则全部大于5000mg/kg，皮下注射时亦然。

用药分析

1. 剂量超过说明书规定：头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，用于敏感细菌感染。成人常用量是每日1-2g，或每12小时0.5-1g，最大日剂量不超过4g。然而，在本病例中，70岁的老年人因肝肾功能减退，药物清除速度变慢，目前的用药量为每日5g，超过了说明书规定的最大日剂量。

2. 溶剂总量过少，药物浓度过高：头孢曲松钠静脉滴注时应严格按照说明书配制，最终药液中头孢曲松钠浓度不超过2g/100ml。本例使用了100ml的氯化钠注射液作为溶剂，导致头孢曲松钠的最终浓度达到5g/100ml，是说明书推荐的最大浓度的2.5倍。

高浓度的头孢曲松钠静脉输注可引起静脉炎、血药浓度过高加剧肾损害以及可能引发头孢菌素脑病。因此，建议严格遵循药物使用说明，合理控制药物剂量和浓度，并不得随意更改溶剂及其用量配制溶液。

生物活性与用途

头孢曲松钠是一种长效第三代头孢菌素类抗生素，对多种革兰氏阴性菌具有良好的抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌也有一定的抗菌效果。它还具备抗炎和抗氧化特性。

该药物主要用于治疗由敏感细菌引起的各类感染，包括败血症、脑膜炎、扁桃体炎、急性及慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎、肺化脓性感染、耳鼻喉感染、骨关节感染以及慢性呼吸道疾病继发感染、腹膜炎、胆囊炎和生殖系统感染等。其副作用相对轻微，表现出长效、高效、安全的特点。

生产方法

生产头孢曲松钠的方法多样：

1. 方法一：以甲基肼盐酸盐为原料，与硫氰酸钾反应生成甲基氨基硫脲，再与草酸二甲酯环合制得三嗪环。随后将7-ACA和该三嗪环缩合得到7-ACT，然后与用氯乙酰氯保护的氨噻肟侧链缩合形成头孢曲松钠。此法在上保护基、脱保护基操作时难度较大，工业生产较为复杂。

2. 方法二：以7-ACA为原料先合成7-ACT，再与氨噻肟活性酯（含磷或巯基杂环活性酯）缩合生成头孢三嗪。若使用含磷活性酯，则需预先用单三甲基乙酰胺或双甲基硅脲等试剂保护羧基和羟基；而采用巯基杂环活性酯时，无需此步骤，其产物一步成盐即得目标化合物。

此外，侧链三嗪环衍生物也可通过将Schiff’s碱与硫酸二甲酯反应生成N-甲基肼硫酸盐，并进一步进行相关化学转化后获得。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid 在 三乙胺 、 sodium 2-ethylhexanoic acid 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.66h， 生成 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid disodium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM CARBOXYLIC ACIDS
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES CARBOXYLIQUES DE TYPE CEPHEM

  摘要：

  公开号：

  WO2005040175A3
• 作为产物：
  描述：

  7-[4-bromo-3-oxo-(Z)-2-methoxyiminobutyrylamino]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid 、 硫脲 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)thio]methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM CARBOXYLIC ACIDS
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES CARBOXYLIQUES DE TYPE CEPHEM

  摘要：

  公开号：

  WO2005040175A3

文献信息

• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
  申请人：SEACHAID PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20140329793A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  The invention features pharmaceutical compositions including (i) a drug, and (ii) a PEG fatty acid ester or PPG fatty acid ester in an amount sufficient to increase the oral bioavailability of the drug.
• US9308263B2
  申请人：——

  公开号：US9308263B2

  公开（公告）日：2016-04-12
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：SEACHAID PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2013059664A1

  公开（公告）日：2013-04-25

  The invention features pharmaceutical compositions including (i) a drug, and (ii) a PEG fatty acid ester or PPG fatty acid ester in an amount sufficient to increase the oral bioavailability of the drug.
• [EN] ARTICLES COMPRISING STEROID DIMERS AND THEIR USE IN THE DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS<br/>[FR] ARTICLES COMPRENANT DES DIMÈRES STÉROÏDES ET LEUR UTILISATION DANS L'ADMINISTRATION D'AGENTS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：RIPPLE THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2021014217A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  The present invention is directed towards articles comprising a steroid material comprising a steroid dimer and at least one therapeutic agent distributed throughout the steroid material and the use of such articles in sustained release delivery systems. Said article may be fibers, fiber meshes, woven fabrics, non-woven fabrics, films, pellets, cylinders, microparticles, nanoparticles, shaped articles or coatings on a substrate (such as an implant). Control of the release profile of the at least one therapeutic agent can be achieved via selection of the steroids within the steroid dimer, the linker conjugating the steroids within the dimer, the linkage groups between the steroids and the linker, the surface area of the article, the location of the at least one therapeutic agent within the article and the amount of the at least one therapeutic agent within the article.
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM CARBOXYLIC ACIDS<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES CARBOXYLIQUES DE TYPE CEPHEM
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2005040175A3

  公开（公告）日：2005-07-28