5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚 | 106516-07-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
• 英文名称: 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole
• 英文别名: 5-Chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole
• CAS: 106516-07-8
• 化学式: C₁₉H₁₆ClFN₂
• 分子量: 326.801
• InChiKey: WLQZFXJVVNNEJU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  481℃
• 密度：
  1.29
• 闪点：
  245℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  17
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚 在 platinum(IV) oxide 氢气 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 potassium iodide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 舍吲哚
  参考文献：
  名称：

  一系列3-取代的1-（4-氟苯基）-1H-吲哚类化合物中的非致死因，中枢性多巴胺D-2和5-羟色胺5-HT2拮抗剂。

  摘要：

  合成了一系列在3-位被1-哌嗪基，1,2,3,6-四氢-4-吡啶基和4-哌啶基取代的1-（4-氟苯基）-1H-吲哚。在所有三个亚系列中，在配体结合研究中发现了有效的多巴胺D-2和5-羟色胺5-HT2受体亲和力。作为对中枢5-HT 2受体拮抗作用的量度，大多数衍生物抑制了奎帕嗪诱导的大鼠头部抽搐。哌嗪基和四氢吡啶基吲哚是致肽原的，而哌啶基取代的吲哚令人惊讶地被发现是非致肽原的或仅是弱致肽原的。非致死因的哌啶基衍生物也未能阻止多巴胺能介导的定型观念，即哌醋甲酯诱导的小鼠行为。这些特征类似于非典型的精神抑制药氯氮平的特征。为了避免僵直，发现1-乙基-2-咪唑啉酮是碱性氮原子的最佳取代基。非典型的抗精神病药1- [2- [4- [5-氯-1-（4-氟苯基）-1H-吲哚-3-基] -1-哌啶基]乙基] -2-咪唑啉酮（sertindole，化合物14c）为这些结构/活性研究的结果，选择了进一步开发。

  DOI：

  10.1021/jm00084a014
• 作为产物：
  描述：

  5-氯-1-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 sodium tetrahydroborate 、 溶剂黄146 、 三氟乙酸 、 magnesium chloride 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚
  参考文献：
  名称：

  一系列3-取代的1-（4-氟苯基）-1H-吲哚类化合物中的非致死因，中枢性多巴胺D-2和5-羟色胺5-HT2拮抗剂。

  摘要：

  合成了一系列在3-位被1-哌嗪基，1,2,3,6-四氢-4-吡啶基和4-哌啶基取代的1-（4-氟苯基）-1H-吲哚。在所有三个亚系列中，在配体结合研究中发现了有效的多巴胺D-2和5-羟色胺5-HT2受体亲和力。作为对中枢5-HT 2受体拮抗作用的量度，大多数衍生物抑制了奎帕嗪诱导的大鼠头部抽搐。哌嗪基和四氢吡啶基吲哚是致肽原的，而哌啶基取代的吲哚令人惊讶地被发现是非致肽原的或仅是弱致肽原的。非致死因的哌啶基衍生物也未能阻止多巴胺能介导的定型观念，即哌醋甲酯诱导的小鼠行为。这些特征类似于非典型的精神抑制药氯氮平的特征。为了避免僵直，发现1-乙基-2-咪唑啉酮是碱性氮原子的最佳取代基。非典型的抗精神病药1- [2- [4- [5-氯-1-（4-氟苯基）-1H-吲哚-3-基] -1-哌啶基]乙基] -2-咪唑啉酮（sertindole，化合物14c）为这些结构/活性研究的结果，选择了进一步开发。

  DOI：

  10.1021/jm00084a014

文献信息

• Method of manufacturing sertindole
  申请人：H. Lundbeck A/S

  公开号：US06335463B1

  公开（公告）日：2002-01-01

  The present invention relates to a new method of manufacturing the compound 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-1-H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinone having the recommended INN name sertindole and a new method of manufacturing the intermediates, N-(4-fluorophenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorophenyl)glycine and 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole used in the method.

  本发明涉及一种制造新复合物1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑烷酮（推荐的国际非专利药品名称为Sertindole）的新方法以及制造该方法中用到的中间体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸和5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吲哚的新方法。
• [EN] METHOD OF MANUFACTURING SERTINDOLE<br/>[FR] PROCEDE DE FABRICATION DU SERTINDOLE
  申请人：H. LUNDBECK A/S

  公开号：WO1998051685A1

  公开（公告）日：1998-11-19

  (EN) A process of manufacturing sertindole comprising preparation of N-(4-fluorophenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorophenyl)glycine, by reacting an alkalimetal salt of 2,5-dichlorobenzoic acid with an alkalimetal salt of N-(4-fluorophenyl)glycine in an aqueous, alkaline environment in the presence of a copper catalyst; cyclisation of N-(4-fluorophenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorophenyl)glycine to the corresponding 3-acetoxy-indole; reduction of the 3-acetoxy-indole and subsequent elimination of H2O thereby obtaining 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole which is reacted with 4-piperidone in a mixture of an acetic acid and concentrated HC1; reduction of the resulting 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole and reaction of this compound with 1-(2-chloroethyl)-2-imidazolidinon in order to obtain sertindole. Alternatively, 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole is first reacted with 1-(2-chloroethyl)-2-imidazolidinon followed by reduction thereby obtaining sertindole. This process uses reactants and solvents that are suitable and allowed in large scale manufacture. Furthermore good total yields are obtained.(FR) Selon un procédé permettant de fabriquer du sertindole, on prépare la N-(4-fluorophényl)-N-(2-carboxy-4-chlorophényl)glycine en faisant réagir un sel d'un métal alcalin de l'acide 2,5-dichlorobenzoïque avec un sel d'un métal alcalin de la N-(4-fluorophényl)glycine dans un environnement alcalin aqueux, en présence d'un catalyseur à base de cuivre; on cyclise la N-(4-fluorophényl)-N-(2-carboxy-4-chlorophényl)glycine de façon à obtenir le 3-acétoxy-indole correspondant; on réduit le 3-acétoxy-indole et on élimine H2O, de façon à obtenir le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)indole, que l'on fait réagir avec la 4-pipéridone dans un mélange d'acide acétique et de HCl concentré; on réduit le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yl)indole obtenu et on fait réagir ce composé avec la 1-(2-chloro-éthyl)-2-imidazolidinone afin d'obtenir le sertindole. On peut aussi faire réagir d'abord le 5-chloro-1-(4-fluorophényl)-3-(1,2,3,6-tétrahydropyridine-4-yl)indole avec la 1-(2-chloro-éthyl)-2-imidazolidinone, puis réduire, de façon à obtenir le sertindole. Ce procédé utilise des réactifs et des solvants adaptés et autorisés pour une fabrication à grande échelle, et permet d'obtenir des rendements élevés.

  一种制备Sertindole的过程，包括制备N-（4-氟苯基）-N-（2-羧基-4-氯苯基）甘氨酸，通过在碱性水环境中，在铜催化剂的存在下，将2,5-二氯苯甲酸的碱金属盐与N-（4-氟苯基）甘氨酸的碱金属盐反应；将N-（4-氟苯基）-N-（2-羧基-4-氯苯基）甘氨酸环化成相应的3-乙酰氧吲哚；还原3-乙酰氧吲哚并随后消除H2O，从而获得5-氯-1-（4-氟苯基）吲哚，该化合物在乙酸和浓盐酸的混合物中与4-哌啶酮反应；还原所得的5-氯-1-（4-氟苯基）-3-（1,2,3,6-四氢吡啶-4-基）吲哚并将该化合物与1-（2-氯乙基）-2-咪唑烷酮反应，以获得Sertindole。或者，首先将5-氯-1-（4-氟苯基）-3-（1,2,3,6-四氢吡啶-4-基）吲哚与1-（2-氯乙基）-2-咪唑烷酮反应，然后还原，从而获得Sertindole。该过程使用适合于大规模制造的反应物和溶剂，并且获得良好的总收率。
• Process for the preparation of 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole and method of manufacturing sertindole
  申请人：H. Lundbeck A/S

  公开号：EP1260511B1

  公开（公告）日：2004-12-29
• Heterocyclic compounds
  申请人：H. LUNDBECK A/S

  公开号：EP0200322B1

  公开（公告）日：1990-02-28
• METHOD OF MANUFACTURING SERTINDOLE
  申请人：H. LUNDBECK A/S

  公开号：EP0983264B1

  公开（公告）日：2004-02-04