Pyr-41 | 418805-02-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 泛素化抑制剂(Ubiquitin)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Pyr-41
• 英文别名: ethyl 4-[(4Z)-4-[(5-nitrofuran-2-yl)methylidene]-3,5-dioxopyrazolidin-1-yl]benzoate
• CAS: 418805-02-4
• 化学式: C17H13N3O7
• 分子量: 371.3
• InChiKey: ARGIPZKQJGFSGQ-LCYFTJDESA-N

物化性质

• 熔点：
  228 - 235°C
• 密度：
  1.486±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  加热可溶于DMSO，溶解度为5mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R22,R43
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

生物活性

PYR-41 是一种可渗透细胞的吡唑酮化合物，不可逆地抑制泛素激活酶E1的活性，对E2无活性。PYR-41 也是第一个泛素激活酶E1的细胞渗透性抑制剂。

相关研究

PYR-41（50 μM）能够抑制90%以上的泛素激活酶E1活性，并可能是亲核攻击的一个靶点，与E1的活性位点半胱氨酸相互作用。该化合物有效抑制cyclin E降解。在细胞中，PYR-41 降低E1fUb硫酯的水平（IC50为10到25 μM之间），并且能够抑制蛋白酶抑制剂诱导的泛素化的蛋白质积累。

当作用于含温度敏感E1的细胞时，PYR-41 增加了总SUMO化。它还抑制蛋白酶依赖性和非依赖型的泛素化活性。通过抑制下游IκBα的泛素化和蛋白酶体降解，PYR-41（50 μM）能够降低60%以上的由1 ng/mL IL-1α介导的NF-κB激活。

此外，PYR-41 抑制p53降解，并且通过激活其转录活性使其差异性地杀死表达转化p53的细胞。尽管它抑制泛素化反应，却自相矛盾地导致高分子量泛素化蛋白的积累。体外实验中，PYR-41 作用于完整细胞和纯化的USP5，并对一些去泛素化酶（DUBs）具有同等甚至更高的活性。

生物活性

PYR-41 还能够诱导凋亡。

靶点

Target	Value
Ubiquitin-activating Enzyme E1 (Cell-free assay)	<10 μM

相关研究

PYR-41（50 μM）抑制90%以上的泛素激活酶E1活性，并可能是亲核攻击的一个靶点，与E1的活性位点半胱氨酸相互作用。该化合物有效抑制cyclin E降解。在细胞中，PYR-41 降低E1fUb硫酯的水平（IC50为10到25 μM之间），并且能够抑制蛋白酶抑制剂诱导的泛素化的蛋白质积累。

当作用于含温度敏感E1的细胞时，PYR-41 增加了总SUMO化。它还抑制蛋白酶依赖性和非依赖型的泛素化活性。通过抑制下游IκBα的泛素化和蛋白酶体降解，PYR-41（50 μM）能够降低60%以上的由1 ng/mL IL-1α介导的NF-κB激活。

此外，PYR-41 抑制p53降解，并且通过激活其转录活性使其差异性地杀死表达转化p53的细胞。尽管它抑制泛素化反应，却自相矛盾地导致高分子量泛素化蛋白的积累。体外实验中，PYR-41 作用于完整细胞和纯化的USP5，并对一些去泛素化酶（DUBs）具有同等甚至更高的活性。

PYR-41 还能够介导特定蛋白激酶（Bcr-Abl，Jak2）的交联，从而抑制其信号活性。

文献信息

• COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES FOR TREATING CANCER AND IMMUNOLOGICAL DISORDERS
  申请人：IL-2RX, Inc.

  公开号：EP3820533A2

  公开（公告）日：2021-05-19
• Inhibitors of ubiquitin E1
  申请人：Weissman Allan M.

  公开号：US20080306130A1

  公开（公告）日：2008-12-11

  The present invention features pyrazolidinyl compounds, pharmaceutical compositions of substituted pyrazolidinyl compounds and methods of treating a patient suffering from cancer or viral infection, the method comprising administering to a patient one or more pyrazolidinyl compounds of the invention.
• INHIBITORS OF UBIQUITIN E1
  申请人：Weissman Allan M.

  公开号：US20100305180A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  The present invention features pyrazolidinyl compounds, pharmaceutical compositions of substituted pyrazolidinyl compounds and methods of treating a patient suffering from cancer or viral infection, the method comprising administering to a patient one or more pyrazolidinyl compounds of the invention.
• COMPOUNDS, COMPOSITIONS, METHODS, AND USES FOR TREATING CANCER AND IMMUNOLOGICAL DISORDERS
  申请人：IL-2RX, Inc.

  公开号：US20210252160A1

  公开（公告）日：2021-08-19

  The present disclosure provides novel polypeptide-therapeutic compound or hormone-therapeutic compound conjugates using cleavable or non-cleavable linkers, whereby the polypeptide or hormone serves to target specific cells using receptor expression on the targeted cell to bind the ligand (polypeptide or hormone) carrying the therapeutic compound unlike antibody drug conjugates. Upon binding, the ligand and the therapeutic compound (multiples of the therapeutic compound in some embodiments) enter the cell by receptor-mediated endocytosis, and release drugs conjugated to the ligand by linkers, to interact with intracellular components to enhance, restore, or block a signal transduction process. The ligands for the polypeptide-therapeutic compound or hormone-therapeutic compound conjugates include, but are not limited to: cytokines, growth factors and hormones among other proteins with corresponding cell surface specific receptors. The disorders targeted by such polypeptide-therapeutic compound or hormone-therapeutic compound conjugates include, but are not limited to: immunological disorders (e.g., allergy and autoimmune disorders) and cancer.
• US8242160B2
  申请人：——

  公开号：US8242160B2

  公开（公告）日：2012-08-14