5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺 | 1197958-12-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 中文名称: 5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺
• 中文别名: AP26113
• 英文名称: AP26113
• 英文别名: (2-((5-Chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)dimethylphosphine oxide；5-chloro-2-N-[4-[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]-2-methoxyphenyl]-4-N-(2-dimethylphosphorylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1197958-12-5
• 化学式: C₂₆H₃₄ClN₆O₂P
• 分子量: 529.022
• InChiKey: OVDSPTSBIQCAIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  737.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥26.45 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥55.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  82.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

AP26113是一种有效的ALK抑制剂，IC50为0.62 nM，并能克服由L1196M突变引起的克里佐替尼抵抗。目前处于二期临床阶段。

体外研究

AP26113对敏感型和耐药型H3122细胞表现出高度有效的抑制作用，能够降低细胞生长、抑制ALK磷酸化并诱导细胞凋亡，这种效果具有剂量依赖性。具体数据显示：在H3122细胞中，IC50值为7.4 nM；而在H3122 CR 细胞中，这一数值上升至16.8 nM。此外，在表达野生型或突变型EML4-ALK的Ba/F3细胞中，AP26113的IC50分别为10 nM和24 nM；在SU-DHL-1、H3122 和 Ba/F3-EML4-ALK v1细胞系中的GI50值为9 nM、4 nM 和 13 nM。AP26113同样能够抑制Karpas-299, SU-DHL-1 和L-82细胞系中的ALK磷酸化，其IC50分别为3.2 nM、1.5 nM 和 2.1 nM。此外，在Karpas-299和H3122细胞中，AP26113抑制ALK和ERK磷酸化具有剂量依赖性效果；在Ba/F3细胞系（野生型EML4-ALK）及含突变型EML4-ALK G1269S和E1210K的Ba/F3细胞系中，其IC50分别为11 nM、16 nM 和74 nM、335 nM。

AP26113在抗PF-02341066的EML4-ALK突变型小鼠移植瘤模型中表现出高效作用（剂量范围：10 mg/kg-75 mg/kg）。此外，按25 mg/kg, 50 mg/kg 和 50 mg/kg剂量使用时，AP26113能够诱导表达野生型 EML4-ALK、G1269S 或 L1196M突变的肿瘤衰退。在EGFR-DEL的Ba/F3细胞中，AP26113抑制了EGFR磷酸化和活力（IC50分别为75 nM 和 114 nM），而在EGFR-DEL/T790M的Ba/F3细胞中，则分别抑制了这一过程（IC50分别为15和 281 nM）。AP26113在表达EGFR-DEL(HCC827)的NSCLC细胞系中，表现出对EGFR磷酸化的显著抑制效果（IC50为62 nM），同时其GI50值为165 nM；同样地，在表达EGFR-DEL/T790M的HCC827细胞系中，AP26113也有效地抑制了EGFR磷酸化（IC50为59 nM），且能够降低细胞生长（GI50为245 nM）。此外，AP26113还能够有效抑制SLC34A2-ROS驱动的信号和增殖，在HCC78 NSCLC细胞中表现出这种剂量依赖性效果。

体内研究

在Karpas-299移植瘤小鼠模型中，AP26113（<50 mg/kg）能够抑制p-ALK，其作用具有剂量依赖性。在Karpas-299和H3122移植瘤小鼠模型中，AP26113同样表现出剂量依赖性的肿瘤衰退效果。

特征

AP26113对ALK的抑制效力至少比克里佐替尼高10倍，并且在体外具有适度的血浆蛋白结合力（人、大鼠和小鼠分别为47%、70% 和 76%），并且几乎不对主要CYP亚型产生抑制作用。此外，AP26113在大鼠中的耐受性良好，处理剂量为10 mg/kg时，其血药浓度最大值（Cmax）为2587 ng/mL，面积下数值（AUC）为41120 hr.ng/mL；而处理剂量增加至25 mg/kg时，在HCC827(EGFR-DEL)或HCC827(EGFR-DEL/T790M)移植瘤小鼠模型中，AP26113能够导致肿瘤衰退。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (2-氨基苯基)二甲基氧化膦 在 盐酸 、 四丁基硫酸氢铵 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 乙二醇甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 5-氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺
  参考文献：
  名称：

  Brigatinib（AP26113）的发现，它是间变性淋巴瘤激酶中一种含磷氧化物的强效口服活性抑制剂

  摘要：

  在棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）-间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK +）非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，ALK激酶结构域内的继发突变已成为对二者的主要耐药机制第一代和第二代ALK抑制剂。该报告描述了一系列基于2,4-二芳基氨基嘧啶的有效和选择性ALK抑制剂的设计和合成，这些抑制剂最终可鉴定出临床研究候选药物brigatinib。Brigatinib的独特结构特征是氧化膦，这是一种被忽视但新颖的氢键受体，除了具有良好的ADME性能外，还可以提高效价和选择性。Brigatinib展示了低纳摩尔IC 50在基于酶的生化和基于细胞的活力测定中均针对天然ALK和所有经过测试的临床相关ALK突变体，并在小鼠的多种ALK +异种移植物中证明了功效，包括Karpas-299（间变性大细胞淋巴瘤[ALCL]）和H3122（ NSCLC）。Brigatinib代表了迄今为止临床上最先进的含氧化膦药物候选

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b00306

文献信息

• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• PHOSPHOROUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：ARIAD PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20150225436A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The invention features compounds of the general formula: in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  该发明涉及一般式化合物：其中变量基团如本文所定义，以及它们的制备和使用。
• Preparation method for antitumor drug AP26113
  申请人：SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY CO., LTD.

  公开号：US10039775B2

  公开（公告）日：2018-08-07

  Disclosed is a preparation method for an antitumor drug AP26113 (I). The method comprises the following preparation steps: cyclizing N-[2-methoxyl-4[4-(dimethyl amino)piperid-1-yl]aniline]guanidine and N,N-dimethylamino acrylate, condensing N-[2-methoxyl-4[4-(dimethyl amino)piperid-1-yl]aniline]guanidine and 4-(dimethyl phosphitylate)aniline, and chlorinating N-[2-methoxyl-4[4-(dimethyl amino)piperid-1-yl]aniline]guanidine and a chlorinating agent, sequentially, so as to prepare AP26113 (I). The preparation method adopts easily-obtained raw materials, causes few side reactions, and is economical, environmentally friendly, and suitable for industrial production.

  揭示了一种抗肿瘤药物AP26113（I）的制备方法。该方法包括以下制备步骤：环化N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胍]和N,N-二甲基丙烯酰胺，缩合N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胍]和4-(二甲基磷酰基)苯胺，以及氯化N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]苯胍]和氯化剂，依次制备AP26113（I）。该制备方法采用易得的原料，引起少量副反应，经济、环保，适合工业生产。
• PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Wang Yihan

  公开号：US20120202776A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  The invention features compounds of the general formula (I) in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  该发明涉及通式（I）中变量基团如此定义的化合物，以及它们的制备和使用。
• Phosphorus Derivatives as Kinase Inhibitors
  申请人：ARIAD PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20130225527A1

  公开（公告）日：2013-08-29

  The invention features compounds of the general formula: in which the variable groups are as defined herein, and to their preparation and use.

  本发明涉及一般式化合物：其中变量基团的定义如本文所述，以及其制备和使用。