KNI-279 | 156880-90-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: KNI-279
• 英文别名: 5-iQoa-Val-Apns-Thz-NHtBu；(4R)-N-tert-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[[(2S)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
• CAS: 156880-90-9
• 化学式: C₃₄H₄₃N₅O₆S
• 分子量: 649.811
• InChiKey: OEKMIPDIPHOTCG-ATACATFBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  175
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  KNI-279 在 碳酸氢钠 、 sodium thiosulfate 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 3-{3(S)-[N-(N-methyl-1,2-dihydroisoquinolin-5-yloxyacetyl)-l-valinyl]amino-2(S)-hydroxy-4-phenylbutanoyl}-N-(tert-butyl)thiazolidine-4(R)-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  HIV蛋白酶抑制剂的脑递送

  摘要：

  为了克服拟肽药物递送至特定器官的问题，本工作考虑使用二氢吡啶↔吡啶鎓化学递送系统将肽递送至大脑。一种 HIV 蛋白酶抑制剂先导化合物；选择 KNI 279 进行研究。合成了 KNI-279 的 N-烷基化二氢异喹啉衍生物，并测试了它们被脑匀浆氧化的能力，并显示出良好的结果，具有合理的半衰期，特别是 N-烷氧基羰基-甲基衍生物 8。化合物 8 证明了大脑传递并锁定了大脑中 HIV PR 抑制剂的特性。与母体化合物相比，所有制备的化合物（季和二氢衍生物）均显示出 51% 至 86% 的 HIV PR 抑制活性。

  DOI：

  10.1002/ardp.200390003
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl N-[(2S,3S)-4-[(4R)-4-(tert-butylcarbamoyl)-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]carbamate 在 盐酸 、 TEA 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 KNI-279
  参考文献：
  名称：

  口服有效的三肽基含羟甲基羰基异戊二烯的HIV蛋白酶抑制剂的构效关系。

  摘要：

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中羟甲基羰基等排物为活性部分。通过对HIV-1蛋白酶抑制作用，对其他天冬氨酰蛋白酶的酶选择性，大鼠的抗病毒活性和药代动力学的结构-活性关系研究，发现24c（KNI-227）和24d（KNI-272，我们的第一个临床候选药物）是选择性和口服有效的HIV蛋白酶抑制剂。此外，KNI-272药代动力学特征的改善提供了两种持久且具有高生物利用度的化合物（24g：JE-2178，24h：JE-2179）。

  DOI：

  10.1248/cpb.48.1310

文献信息

• Synthesis of di- and tripeptide analogues containing α-ketoamide as a new core structure for inhibition of HIV-1 protease
  作者：Mahmoud M Sheha、Nadia M Mahfouz、Hoda Y Hassan、Adel F Youssef、Tsutomu Mimoto、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0223-5234(00)00187-2

  日期：2000.10

  quantitative yields. The alpha-keto tripeptides (18-21) were obtained by oxidation of the hydroxyl group of Apns (PI) in the appropriate tripeptide, iQOA-Val-Apns-(un)substituted Thz(Oxa)-NHBu(t) with DMSO/DCC. Preliminary evaluation of the activity of the synthesized derivatives was determined as percentage of enzyme inhibition at 5 microM and 50 nM levels of the di- and tripeptides respectively. The alpha-ketoamides

  设计和合成了含有α-酮酰胺作为新的核心结构并掺入别苯基去甲他汀（Apns）作为过渡态模拟物的二肽和三肽类似物，希望获得一种新型的HIV-1蛋白酶抑制剂。直接前体Apns-Thz-NHBu（t）是通过Boc-Apns与N-叔丁基丁基Thz-4-羧酰胺盐酸盐偶联制得的。除去Boc基团，然后与各自的α-酮酸残基（P2）偶联，以几乎定量的产率得到所需的二肽（8-12）。通过用适当的三肽iQOA-Val-Apns-（未）取代的Thz（Oxa）-NHBu（t）中的Apns（PI）氧化Apns（PI）的羟基获得α-酮基三肽（18-21） DCC。对合成衍生物活性的初步评估被确定为分别在二肽和三肽的5 microM和50 nM水平下酶抑制的百分比。相对于作为HIV-1蛋白酶抑制剂的母体同等异构体，α-酮酰胺显示出显着增强的效力，并且被证明是酶抑制剂开发的有希望的新核心结构。尝试使用LFE模型的定量方法，将
• New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration
  作者：Yoshio Hamada、Jun Ohtake、Youhei Sohma、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00322-x

  日期：2002.12

  To improve the low water-solubility of HIV protease inhibitors, we synthesized water-soluble prodrugs of KNI-272 and KNI-279 which are potent HIV-1 protease inhibitors consisting of an Apns-Thz core structure (Apns; allophenylnorstatine, Thz; thiazolidine-4-carboxylic acid) as an inhibitory machinery. The prodrugs, which contained an O-acyl peptidomimetic structure with an ionized amino group leading

  为了改善HIV蛋白酶抑制剂的低水溶性，我们合成了KNI-272和KNI-279的水溶性前药，它们是有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，由Apns-Thz核心结构组成（Apns;别苯去甲他汀，Thz;噻唑烷-4-羧酸）作为抑制机制。该前药包含一个带电离氨基的O-酰基拟肽结构，导致水溶性增加，旨在根据α-羟基上的O-> N分子内酰基迁移反应再生相应的母体药物。 -β-氨基酸残基，即别苯基去甲他汀。与母体化合物相比，合成前药3、4、6和7的水溶性（> 300mg / mL）提高了4000倍以上，这是作为水溶性药物的实用价值。这些前药在HCl盐中和在对应于胃液（pH 2.0）的强酸性溶液中均稳定，在适当的条件下，可以在37°C的水溶液中从弱酸性到碱性pH迅速转变为母体化合物。通过五元环中间体的迁移速率。使用相似的方法，我们合成了利托那韦的前药（12），利托那韦是一种临床上有用的HIV-1蛋白酶抑制剂，作