6,9-二氟-11,17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸 | 28416-82-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 6,9-二氟-11,17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸
• 中文别名: 氟替卡松中间体FT1；17Beta-羧酸氟替卡松；氟米松酸
• 英文名称: 6α,9α-difluoro-11β,17α-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carboxylic acid
• 英文别名: 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-hydroxy-androsta-1,4-diene-17β-carboxylic acid；(6a,11b,16a,17a)-6,9-Difluoro-11,17-dihydroxy-16-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17-carboxylic acid；(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid
• CAS: 28416-82-2
• 化学式: C₂₁H₂₆F₂O₅
• 分子量: 396.431
• InChiKey: QSVBUQTYFQFEHC-IDIDPBNYSA-N

物化性质

• 熔点：
  303-305°C
• 沸点：
  568.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于丙酮（轻微，超声处理）、DMSO（轻微）、甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  94.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  应存放在室温、干燥、密封的环境中。

制备方法与用途

概述

丙酸氟替卡松是英国葛兰素史克公司推出市场的产品。其具有高亲和力、高特异性和高内在活性的特点，起效快且不良反应少，在全球范围内广泛使用。目前，国内丙酸氟替卡松的高端制剂全部依赖进口，尤其是乳膏之外的气雾剂、粉雾剂、鼻喷剂及雾化吸入用混悬液等高端制剂品种。此外，氟米松酸作为丙酸氟替卡松合成过程中的中间体和杂质，同样具有重要意义。

制备

将30.0g氟米松与165mL四氢呋喃一同加入1.0L三口反应瓶中，搅拌至完全溶解。称取25.0g高碘酸并将其溶于225mL水中，然后缓慢加入到反应瓶中。在控温0～20℃的条件下进行反应2小时后，向反应液中加入225mL纯化水，同样维持0～20℃温度，搅拌析晶40分钟后抽滤。滤饼用90mL水淋洗后再一次抽滤，并于40℃下干燥得到类白色固体——氟米松酸，最终收率为99.12%，纯度为98%。其中，所使用的高碘酸浓度（质量分数）为10%。

应用

氟米松酸是一种羧酸类衍生物，可用作医药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6,9-二氟-11,17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 糠酸氟替卡松
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PREPARING FLUTICASONE FUROATE

  摘要：

  本发明涉及一种制备氟替卡松呋喃酯（6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-呋喃基)氧基]-3-酮-雄甾-1,4-二烯-17β-羧基-S-氟甲基酯）的方法，通过将III式化合物和氟甲基化试剂的复合物与有机碱在一起直接进行取代反应以获得目标化合物。本方法避免了通过IV化合物生成杂质的过程；该方法反应条件温和，适合于工业生产，并且产物的纯度通过HPLC达到98％。

  公开号：

  US20130274461A1
• 作为产物：
  描述：

  氟米松 在 高碘酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 6,9-二氟-11,17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17-羧酸
  参考文献：
  名称：

  大环内酯类：一类新型的抗炎化合物

  摘要：

  通过将有效的糖皮质激素类固醇与大环内酯类化合物结合在一起，引入了安全糖皮质激素治疗设计的新概念。这些化合物是由9-deokso-9a-aza-9a-同反霉素A和3-descladinosyl-9-deokso-9a-aza-9a-的各种类固醇17β-羧酸和9a- N-（3-氨基烷基）衍生物合成的使用稳定的烷基链的同型阿霉素。结合大环内酯类化合物优先在免疫细胞（特别是吞噬细胞）中积累的特性与经典类固醇的抗炎活性，我们设计了在卵白蛋白（OVA）诱导的哮喘大鼠中表现出良好抗炎活性的分子。描述了这种新型化合物的合成，体外和体内抗炎活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.10.036

文献信息

• An extremely fast and efficient acylation reaction of alcohols with acid anhydrides in the presence of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate as catalyst
  作者：Panayiotis A. Procopiou、Simon P. D. Baugh、Stephen S. Flack、Graham G. A. Inglis

  DOI：10.1039/cc9960002625

  日期：——

  Alcohols are converted to esters in a fast, clean and efficient reaction with acid anhydrides in the presence of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.

  在三甲基硅基三氟甲磺酸盐的存在下，醇与酸酐发生快速、干净且高效的酯化反应。
• [EN] 17.BETA- (ALPHA-HYDROXY) -ESTERS OF ANDROSTANES AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION FOR THE PREPARATION OF 17.BETA.-FLUORINATED-ANDROSTANE ESTERS<br/>[FR] ESTERS DE 17-BETA-(ALPHA-HYDROXY) D'ANTROSTANES, UTILISES COMME INTERMEDIAIRES DANS LA PREPARATION D'ESTERS D'ANDROSTANE 15-BETA FLUORES.
  申请人：FARMABIOS SRL

  公开号：WO2004052912A1

  公开（公告）日：2004-06-24

  Process for the preparation of polyhalogenated steroids, in particular of androstanic fluoro derivatives corticosteroids by means of the formation of new androstanic S-hydroxy alkyl or aralkyl-17-carbothioate intermediates.

  通过形成新的雄甾烷S-羟基烷基或芳基-17-羰硫酸酯中间体，制备多卤代类固醇，特别是雄甾烷氟衍生物皮质类固醇的方法。
• 丙酸氟替卡松杂质的合成方法
  申请人：博诺康源（北京）药业科技有限公司

  公开号：CN110105419B

  公开（公告）日：2020-07-03

  本发明提供了丙酸氟替卡松杂质的合成方法，具体包括制备丙酸氟替卡松杂质EP‑ZB和杂质EP‑ZG的方法:首先以氟米松为原料，合成化合物I；将化合物I与硫试剂反应、后处理及硅胶柱纯化处理反应产物得杂质EP‑ZB；再以化合物I为原料，与酰基化试剂反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与杂质EP‑ZB进行缩合，生成化合物IV；化合物IV与硫试剂在有机溶剂中反应，经催化剂催化，生成化合物V；化合物V在加入缚酸剂条件下反应生成化合物VI；最后化合物VI与氟溴甲烷反应生成杂质EP‑ZG，所述合成方法工艺路线简单、操作方便、选择性好、收率高。
• [EN] GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF<br/>[FR] AGONISTE DU RÉCEPTEUR DES GLUCOCORTICOÏDES ET IMMUNOCONJUGUÉS DE CELUI-CI
  申请人：ABBVIE INC

  公开号：WO2021161263A1

  公开（公告）日：2021-08-19

  Provided herein are glucocorticoid receptor agonist immunoconjugates, glucocorticoid receptor agonists, pharmaceutical compositiosn including the same, and methods of using the same.

  本文提供了糖皮质激素受体激动剂免疫结合物、糖皮质激素受体激动剂、包括相同成分的药物组合物，以及使用它们的方法。
• Compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
  申请人：PLIVA Pharmaceutical Industry, Incorporated

  公开号：US20040014685A1

  公开（公告）日：2004-01-22

  The present invention relates (a) to new compounds represented by Formula I: 1 wherein M represents a macrolide subunit (macrolide moiety) derived from macrolide possessing the property of accumulation in inflammatory cells, S represents a steroid subunit (steroid moiety) derived from steroid drug with anti-inflammatory activity and L represents a linker molecule linking M and S, (b) to their pharmacologically acceptable salts, prodrugs and solvates, (c) to processes and intermediates for their preparation, and (d) to their use in the treatment of inflammatory diseases and conditions in humans and animals. Such compounds inhibit many cytokines and immune mediators involved in immune responses which cause inflammation, allergy, or alloimmunity, including without limitation IL-1, 2, 4, 5, 6, 10, 12, GMCSF, ICAM, and TNF-&agr; Importantly, anti-inflammatory steroids exert a direct anti-inflammatory effect through binding to the glucocorticosteroid receptor.

  本发明涉及以下内容：(a) 由以下式I所表示的新化合物：其中M代表来源于具有在炎症细胞中积聚特性的大环内酯亚基（大环内酯基团），S代表来源于具有抗炎活性的类固醇药物的类固醇亚基（类固醇基团），L代表连接M和S的连接分子，(b) 它们的药理学可接受的盐、前药和溶剂化物，(c) 用于它们的制备的过程和中间体，以及(d) 用于治疗人类和动物的炎症性疾病和症状。这些化合物抑制许多参与导致炎症、过敏或移植免疫反应的细胞因子和免疫介质，包括但不限于IL-1、2、4、5、6、10、12、GMCSF、ICAM和TNF-α。重要的是，抗炎类固醇通过结合糖皮质类固醇受体直接发挥抗炎作用。