苄普地尔 | 64706-54-3

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 苄普地尔
• 中文别名: 1-[2-(N-苄基苯胺基)-1-异丁氧甲基)乙基]吡咯烷；苄丙咯
• 英文名称: bepridil
• 英文别名: β-((2-methylpropoxy)methyl)-N-phenyl-N-(phenylmethyl)-1-pyrrolidineethanamine；vascor；N-benzyl-N-[3-(2-methylpropoxy)-2-pyrrolidin-1-ylpropyl]aniline
• CAS: 64706-54-3
• 化学式: C₂₄H₃₄N₂O
• mdl: MFCD00868313
• 分子量: 366.547
• InChiKey: UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  bp0.1 184°; bp0.5 192°
• 密度：
  1.0392 (rough estimate)
• 物理描述：
  Solid
• 熔点：
  128
• 溶解度：
  Slightly soluble

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  15.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏的。

Hepatic.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

百分之九十九

99%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后迅速且完全吸收。

Rapidly and completely absorbed after oral administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090

制备方法与用途

化学性质
微黄色粘稠液体，沸点分别为184℃（13.3Pa）与192℃（66.7Pa）。N_D²⁰值为1.5538。
盐酸苄普地尔（Bepridil Hydrochloride）的化学式为C₂₄H₃₄N₂O·HCl·H₂O，CAS号为74764-40-2。它以针状结晶形式存在，熔点为91℃±2℃。急性毒性实验显示，小鼠口服LD₅₀值为1955 mg/kg，静脉注射为23.5 mg/kg。
用途
苄普地尔（Bepridil，商品名Vascor）已被美国食品药品管理局批准用于治疗心绞痛。它是一种新型钙拮抗剂，通过抑制钙离子慢通道来选择性扩张冠脉，并能抑制钠、钾离子通道，表现出Ia、Ⅲ及Ⅳ类抗心律失常药物的特性。苄普地尔半衰期长达42小时，可一天给药一次。其耐受性和毒副作用较低，主要用于预防和治疗心绞痛，也可用于心律失常、高血压和冠心病。
生产方法
方法1：将异丁醇、环氧氯丙烷与无水氯化锌在95℃下搅拌得到化合物(I)；降至40℃后加入吡咯烷并搅拌。于15℃滴加氢氧化钠溶液，在70～80℃下搅拌后再于95℃搅拌。加入冷水，用甲苯提取。回收甲苯后收集120～122℃/1.3kPa的馏分，得到化合物(Ⅱ)，收率83%。将化合物(I)溶于氯仿，在45℃下滴加氯化亚砜的氯仿溶液并回流。减压蒸出溶剂和过量的氯化亚砜后，残液倾入冰水中，用饱和碳酸氢钠中和至pH=8.5，再用乙醚提取。提取液干燥、浓缩后收集96℃/0.4kPa的馏分，得到化合物(Ⅲ)，收率75%。在无水甲苯悬浮的氨基钠溶液中滴加N-苄基苯胺的无水甲苯溶液并回流；冷至10℃后滴加入冷水，并倾入碎冰中，再用甲苯提取。提取液水洗后回收甲苯，加入10%盐酸产生沉淀，乙酸乙酯重结晶得到盐酸苄普地尔，收率80%，熔点为89～91℃。
方法2：将275g 1-(3-异丁氧基-2-羟基-1-丙基)吡咯烷溶于350ml氯仿中，在45℃下逐滴加入345ml二氯亚砜的溶液，加热回流直至无气体逸出。减压蒸去氯仿和过剩的二氯亚砜后倾入400g碎冰中。用苏打调至碱性后再用乙醚萃取两次。萃取液用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，剩余物在减压下蒸馏得到220g 1-(3-异丁氧基-2-氯-1-丙基)吡咯烷，沸点为96℃/400Pa，n_D²⁴值为1.4575。
将92gn-苄基苯胺溶于500ml乙醇中，在回流条件下与上述化合物反应生成苄普地尔，蒸馏得到77g黏稠液体的苄普地尔，沸点为184℃/13.3Pa，n_D²⁰值为1.5538。盐酸苄普地尔可通过常规方法制备，熔点为128℃。
接下来的步骤是与N-苄基苯胺进行还原胺化反应，生成苄普地尔。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-3-(2-methylpropoxy)propyl]-N-phenylbenzamide 以70的产率得到苄普地尔
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF BEPRIDIL
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BÉPRIDIL

  摘要：

  Bepridil被用于其抗心律失常和钙调蛋白拮抗活性。本申请揭示了一种新颖、简单和直接的制备Bepridil的方法。此外，还揭示了一种制备高ee的Bepridil的R-对映体的方法。

  公开号：

  WO2016098128A1

文献信息

• [EN] PHENOTHIAZINE DERIVATIVES AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PHÉNOTHIAZINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CAMP4 THERAPEUTICS CORP

  公开号：WO2019195789A1

  公开（公告）日：2019-10-10

  The present invention provides phenothiazine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and the use of the compounds or the compositions in the treatment of various diseases or conditions, for example ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA).

  本发明提供了吩噻嗪化合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物，以及在治疗各种疾病或症状中使用该化合物或组合物，例如核糖体紊乱和核糖体病，例如钻石-布莱克范贫血（DBA）。
• Dibenzyl Amine Compounds and Derivatives
  申请人：Chang George

  公开号：US20070213371A1

  公开（公告）日：2007-09-13

  Dibenzyl amine compounds and derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds and the use of such compounds to elevate certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein-cholesterol and to lower certain other plasma lipid levels, such as LDL-cholesterol and triglycerides and accordingly to treat diseases which are exacerbated by low levels of HDL cholesterol and/or high levels of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular diseases in some mammals, including humans.

  二苯基胺化合物及其衍生物，含有这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白胆固醇，并降低其他一些血浆脂质水平，如低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，并据此治疗由高密度脂蛋白胆固醇水平低和/或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平高加重的疾病，如动脉粥样硬化和心血管疾病在某些哺乳动物，包括人类。
• [EN] KCNT1 INHIBITORS AND METHODS OF USE<br/>[FR] INHIBITEURS DE KCNT1 ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：PRAXIS PREC MEDICINES INC

  公开号：WO2020227097A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  The present invention is directed to, in part, compounds and compositions useful for preventing and/or treating a neurological disease or disorder, a disease or condition relating to excessive neuronal excitability, and/or a gain-of-function mutation in a gene (e.g., KCNT1). Methods of treating a neurological disease or disorder, a disease or condition relating to excessive neuronal excitability, and/or a gain-of-function mutation in a gene such as KCNT1 are also provided herein.

  本发明部分涉及用于预防和/或治疗神经系统疾病或紊乱、与过度神经元兴奋性有关的疾病或症状，以及基因中的功能增强突变（例如，KCNT1）的化合物和组合物。本文还提供了治疗神经系统疾病或紊乱、与过度神经元兴奋性有关的疾病或症状，以及基因中的功能增强突变（如KCNT1）的方法。
• HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF PASK
  申请人：McCall John M.

  公开号：US20140128392A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are new heterocyclic compounds of Formula IIa: and compositions thereof, and their application as pharmaceuticals for the treatment of disease. Methods of inhibiting PAS Kinase (PASK) activity in a human or animal subject are also provided for the treatment of diseases such as diabetes mellitus.

  本文披露了新的Formula IIa的杂环化合物及其组合物，以及它们作为治疗疾病的药物的应用。还提供了在人类或动物主体中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法，用于治疗糖尿病等疾病。
• [EN] NOVEL CYCLIC BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL ANTI-DIABETIC AGENTS<br/>[FR] NOUVEAUX AGENTS ANTIDIABÉTIQUES UTILES AVEC DES DÉRIVÉS DE BENZIMIDAZOLE CYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2010051176A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Novel compounds of the structural formula (I) are activators of AMP-protein kinase and are useful in the treatment, prevention and suppression of diseases mediated by the AMPK-activated protein kinase. The compounds of the present invention are useful in the treatment of Type 2 diabetes, hyperglycemia, metabolic syndrome, obesity, hypercholesterolemia, and hypertension.

  结构式（I）的新化合物是AMP-蛋白激酶的激活剂，可用于治疗、预防和抑制由AMPK激活的蛋白激酶介导的疾病。本发明的化合物对于治疗2型糖尿病、高血糖、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压是有用的。