苏沃雷生 | 1030377-33-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 苏沃雷生
• 中文别名: 5-氯-2-[(5R)-5-甲基-4-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基]-1,3-苯并恶唑；萨沃瑞斯特
• 英文名称: Suvorexant
• 英文别名: [(7R)-4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl][5-methyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]methanone；[(R)-4-(5-chloro-benzooxazol-2-yl)-7-methyl-[1 ,4]diazepan-1-yl]-(5-methyl-2-[1 ,2,3]triazol-2-yl-phenyl)-methanone；MK-4305；5-chloro-2-{(5R)-5-methyl-4-[5-methyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzoyl]-1,4-diazepan-1-yl}-1,3-benzoxazole；[(7R)-4-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1-yl]-[5-methyl-2-(triazol-2-yl)phenyl]methanone
• CAS: 1030377-33-3
• 化学式: C₂₃H₂₃ClN₆O₂
• 分子量: 450.928
• InChiKey: JYTNQNCOQXFQPK-MRXNPFEDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  80.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Suvorexant 主要通过细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代谢，CYP2C19也有少量贡献。主要循环代谢物是Suvorexant 和一种羟基-Suvorexant 代谢物，预计这种代谢物不具有药理活性。与抑制或诱导CYP3A4活性的药物可能存在药物相互作用。

Suvorexant is primarily metabolized by cytochrome-P450 3A4 enzyme (CYP3A4) with a minor contribution from CYP2C19. Major circulating metabolites are suvorexant and a hydroxy-suvorexant metabolite, which is not expected to be pharmacologically active. There is potential for drug-drug interactions with drugs that inhibit or induce CYP3A4 activity.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在几项临床试验中，suvorexant被发现具有良好的耐受性，患者的血清ALT升高率为0至5%，通常是在较高剂量下，且在不改变剂量的情况下自行缓解。在suvorexant的注册试验中，没有报告出现临床明显的肝损伤。尽管suvorexant上市时间有限，但尚未有报道称其导致临床明显的肝损伤。

In several clinical trials, suvorexant was found to be well tolerated, with serum ALT elevations in 0 to 5% of patients, usually with higher doses, and resolving spontaneously without dose modification. In the registration trials of suvorexant, there were no reports of clinically apparent liver injury. Suvorexant has been available for a limited period of time, but has yet to be implicated in causing clinically apparent liver injury.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

与使用苏沃雷生相关的最常见的不良反应是剂量相关的嗜睡和中枢神经系统抑制。它还显示出会损害驾驶技能，并可能增加驾驶时入睡的风险。如果苏沃雷生在剩余睡眠时间不足一整晚、剂量较高或与其他中枢神经系统抑制剂或CYP3A抑制剂联合使用时，次日损害最为严重。已经报道了与使用如苏沃雷生等催眠药相关的复杂行为，如睡眠驾驶、准备和进食食物以及打电话。剂量相关的自杀意念增加已经观察到，特别是在先前诊断为抑郁症的患者中。还报告了睡眠瘫痪、入睡前/醒觉前幻觉（包括生动和令人不安的感知）以及轻度猝倒。没有足够的研究来确保孕妇在怀孕或哺乳期间使用该药物的安全性。

Dose-related somnolence and CNS depression are the most common adverse effects associated with the use of suvorexant. It has also been shown to impair driving skills and may increase the risk of falling asleep while driving. Next-day impairments are found to be highest if suvorexant is taken with less than a full night of sleep remaining, with higher doses, or if co-administered with other CNS depressants or CYP3A inhibitors. Complex behaviours such as sleep driving, preparing and eating food, and making phone calls have been reported in association with the use of hypnotics such as suvorexant. A dose-dependant increase in suicidal ideation has been observed, especially in patients with a previous diagnosis of depression. Sleep paralysis, hypnagogic/hypnopompic hallucinations including vivid and disturbing perceptions, and mild cataplexy have also been reported. There are no adequate studies in pregnant women to ensure its safety during pregnancy or breast feeding.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Suvorexant广泛地与人类血浆蛋白结合（>99%）并且不会优先分布进入红细胞。它与人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白都有结合。

Suvorexant is extensively bound (>99%) to human plasma proteins and does not preferentially distribute into red blood cells. It binds to both human serum albumin and alpha1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在禁食条件下，峰值浓度出现在中位时间Tmax为2小时。高脂肪餐后服用sovrexant对AUC或Cmax没有影响，但可能使Tmax延迟大约1.5小时。10毫克的平均绝对生物利用度为82%。

Peak concentrations occur at a median Tmax of 2 hours under fasted conditions. Ingestion of suvorexant with a high-fat meal has no effect on AUC or Cmax, but may delay Tmax by approximately 1.5 hours. Mean absolute bioavailability of 10 mg is 82%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约66%通过粪便排出，23%通过尿液排出。

Approximately 66% is eliminated in feces and 23% is eliminated in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

平均分布容积大约为49升。

Mean volume of distribution is approximately 49 litres.

来源:DrugBank

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苏沃雷生 在 氘 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 24.0h， 以99%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Ru纳米催化剂催化的氢同位素交换：含N-杂环的复杂分子的标记和反应机理的见解。

  摘要：

  钌纳米催化可以使用D2或T2气体作为同位素源，对复杂分子中的恶唑，咪唑，三唑和咔唑亚结构提供有效的氘化和tri化作用。根据所考虑的子结构，该方法不仅代表了实践中的重要一步，与现有方法相比，同位素吸收率更高，底物范围更广，溶剂的适用性更高，而且还是使用氢标记重要杂环的独特方法同位素交换。在应用方面，氘原子的高度掺入允许合成用于LC-MS定量的内标。而且，即使在T 2气体低于大气压的情况下，催化剂的功效也允许制备具有高摩尔活性的复杂的放射性标记药物。

  DOI：

  10.1002/chem.201905651
• 作为产物：
  描述：

  4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-7-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,4-diazepine 在 盐酸 、 甲酸 、 [(1S,2S)-N-(p-toluensulfonyl)-1,2-diphenylethanediamine](p-cymene)ruthenium (I) 、 palladium 10% on activated carbon 、 甲酸铵 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 苏沃雷生
  参考文献：
  名称：

  一种制备N-杂环化合物的方法

  摘要：

  本发明提供了一种制备N‑杂环化合物的方法，属于制药技术领域。所述的制备N‑杂环化合物的方法包括：N‑杂环中间体化合物与2‑乙氧基‑5‑氯苯并恶唑在加入酸条件下缩合反应，然后经过后处理，制得化合物(1)。本发明的方法简便，可以用于工业化生产。

  公开号：

  CN107304204B

文献信息

• [EN] DISUBSTITUTED OCTAHY-DROPYRROLO [3,4-C] PYRROLES AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] OCTAHYDROPYRROLO [3,4-C] PYRROLES DISUBSTITUÉS UTILISÉS COMME MODULATEURS DU RÉCEPTEUR DE L'OREXINE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2012145581A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole compounds are described, which are useful as orexin receptor modulators. Such compounds may be useful in pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diseased states, disorders, and conditions mediated by orexin activity, such as insomnia.

  描述了二取代的八氢吡咯[3,4-c]吡咯化合物，这些化合物可用作促进睡眠素受体的调节剂。这些化合物可能在药物组合物和治疗由促进睡眠素活性介导的疾病状态、紊乱和病况的方法中有用，比如失眠。
• [EN] FUSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES CONDENSÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE RÉCEPTEUR D'OREXINE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2011050200A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  Disubstituted 3,8-diaza-bicyclo[4.2.0]octane and 3,6-diazabicyclo [3.2.0]heptane compounds are described, which are useful as orexin receptor modulators. Such compounds may be useful in pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diseased states, disorders, and conditions mediated by orexin activity, such as insomnia.

  描述了二取代的3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷和3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷化合物，这些化合物可用作促进睡眠素受体的调节剂。这些化合物可能在药物组合物和治疗由促进睡眠素活性介导的疾病状态、紊乱和症状的方法中有用，比如失眠。
• [EN] DISUBSTITUTED OCTAHY - DROPYRROLO [3,4-C] PYRROLES AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS<br/>[FR] OCTAHYDROPYRROLO[3,4-C]PYRROLES DISUBSTITUÉS EN TANT QUE MODULATEURS DE RÉCEPTEUR D'OREXINE
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2011050198A1

  公开（公告）日：2011-04-28

  Disubstituted octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole compounds are described, which are useful as orexin receptor modulators. Such compounds may be useful in pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diseased states, disorders, and conditions mediated by orexin activity, such as insomnia.

  描述了二取代的八氢吡咯并[3,4-c]吡咯化合物，这些化合物可用作促进睡眠素受体的调节剂。这些化合物可能在药物组合物和治疗由促进睡眠素活性介导的疾病状态、紊乱和症状的方法中有用，比如失眠。
• Iron-catalysed tritiation of pharmaceuticals
  作者：Renyuan Pony Yu、David Hesk、Nelo Rivera、István Pelczer、Paul J. Chirik

  DOI：10.1038/nature16464

  日期：2016.1.14

  of C–H bonds in drugs and the relative ease and low cost associated with tritium (3H) make it an ideal radioisotope with which to conduct ADME studies early in the drug development process. Here we describe an iron-catalysed method for the direct 3H labelling of pharmaceuticals by hydrogen isotope exchange, using tritium gas as the source of the radioisotope. The site selectivity of the iron catalyst

  在动物模型中彻底了解药物的药代动力学和药效学特性是药物发现和开发的关键组成部分。此类研究在开发过程的各个阶段在体内和体外进行——从临床前吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 研究到后期人体临床试验——以阐明药物分子的代谢特征并评估其毒性。放射性标记化合物，通常是那些含有 14C 或 3H 同位素的化合物，是这些研究中最强大和最广泛部署的诊断方法之一。使用合成化学引入放射性标记可以直接追踪药物分子，而不会显着改变其结构或功能。药物中 C-H 键的普遍存在以及与氚 (3H) 相关的相对容易和低成本使其成为在药物开发过程的早期进行 ADME 研究的理想放射性同位素。在这里，我们描述了一种通过氢同位素交换对药物进行直接 3H 标记的铁催化方法，使用氚气作为放射性同位素的来源。铁催化剂的位点选择性与目前使用的铱催化剂正交，并允许对药物分子中的互补位置进行同位素标记，为药物开发提供了一种新的诊断工具。
• [EN] PREPARATION OF A BENZOIC ACID DERIVATIVE AND ITS USE FOR THE PREPARATION OF SUVOREXANT<br/>[FR] PRÉPARATION D'UN DÉRIVÉ D'ACIDE BENZOÏQUE ET SON UTILISATION POUR LA PRÉPARATION DE SUVOREXANT
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2016020403A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (1) wherein the process is based on the use of an organolithium reagent and wherein Ra, Rb, Rc and Rd are, independently of each other, selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl, halogen, carbonyl, alkoxy, hydroxyl, -NR6R7, -SR and -NO2, wherein R6 and R7 are, independently of each other, selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl and heterocycloalkyl, and wherein E is an electrophilic group. The present invention further relates as to a compound obtained or obtainable by said method and to a compound of formula (1) as such. Further, the present invention relates to use of the compound of formula (1) for the preparation of Suvorexant.

  本发明涉及一种制备式（1）化合物的方法，该方法基于使用有机锂试剂，其中Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂原子烷基、杂原子芳基、杂原子环烷基、卤素、羰基、烷氧基、羟基、-NR6R7、-SR和-NO2的组成群，其中R6和R7分别独立地选自H、烷基、芳基、环烷基、杂原子烷基、杂原子芳基和杂原子环烷基的组成群，E是亲电性基团。本发明还涉及通过所述方法获得或可获得的化合物，以及式（1）化合物本身。此外，本发明涉及使用式（1）化合物制备Suvorexant。