L-多巴乙基酯盐酸盐 | 39740-30-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: L-多巴乙基酯盐酸盐
• 中文别名: L-3,4-二羟基苯丙氨酸乙酯盐酸盐
• 英文名称: ethyl (S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoate hydrochloride
• 英文别名: (S)-3,4-dihydroxyphenylalanine ethyl ester hydrochloride；3,4-dihydroxy-L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride；L-3,4-dihydroxyphenylalanine ethyl ester hydrochloride；L-dopa ethyl ester hydrochloride；ethyl (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoate hydrochloride；ethyl (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride
• CAS: 39740-30-2
• 化学式: C₁₁H₁₅NO₄*ClH
• mdl: MFCD24369135
• 分子量: 261.705
• InChiKey: CVQFXVIIFKVRCK-QRPNPIFTSA-N

物化性质

• 熔点：
  51-54°C
• 溶解度：
  溶于甲醇、水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.97
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.363
• 拓扑面积：
  92.8
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性 Etilevodopa hydrochloride（L-多巴乙酯盐酸盐）是左旋多巴的前药，在胃肠道中被非特异性酯酶迅速水解为左旋多巴和乙醇。Etilevodopa 用于帕金森病 (PD) 的相关研究。左旋多巴是多巴胺的直接前体，有助于中枢神经系统的渗透和传递多巴胺。

体外研究 Etilevodopa（L-多巴乙酯）盐酸盐未经改变通过胃部进入十二指肠，在此由局部酯酶迅速水解为左旋多巴和乙醇，并随后在血液中吸收左旋多巴。与标准的左旋多巴相比，Etilevodopa 盐酸盐在胃中的溶解性更大、进入小肠的速度更快，且达到最大左旋多巴浓度的时间更短。

用途 Etilevodopa 是治疗帕金森病制剂中的活性成分。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  L-多巴乙基酯盐酸盐 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 ethyl 3-(3,4-(dibenzyloxy)phenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW INHIBITORS OF CYCLOPHILINS AND USES THEREOF
  [FR] NOUVEAUX INHIBITEURS DE CYCLOPHILINES ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  公开号：

  WO2011076784A3
• 作为产物：
  描述：

  乙醇 、 左旋多巴 在 氯化亚砜 作用下， 反应 24.0h， 以55%的产率得到L-多巴乙基酯盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  用于生产 [18F]F-DOPA 的二芳基碘盐的方便合成

  摘要：

  [18F]F-DOPA 是一种重要的放射性示踪剂，用于诊断帕金森病和神经内分泌肿瘤。我们描述了许多二芳基碘盐前体的简单合成，这些前体适用于通过不添加载体的反应生产 [18F]F-多巴 (nca) 亲核 [18F] 氟化物。简单的程序无需费力的无水条件即可以良好的产率获得实验室稳定的复杂碘前体。对于一系列卤化物和假卤化物，通过简单修改后处理可以容易地实现对前体抗衡离子的进一步改变。初步的“热”和“冷”氟化结果表明这些化合物适用于生产 [18F]F-DOPA。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201403378

文献信息

• [EN] NOVEL HIGH PENETRATION DRUGS AND THEIR COMPOSITIONS THEREOF FOR TREATMENT OF PARKINSON DISEASES<br/>[FR] NOUVEAUX MÉDICAMENTS À PÉNÉTRATION ÉLEVÉE ET LEURS COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES DE PARKINSON
  申请人：TECHFIELDS PHARMA CO LTD

  公开号：WO2014139161A1

  公开（公告）日：2014-09-18

  One aspect of the invention provides a composition of novel high penetration compositions (HPC) or a high penetration prodrug (HPP) for treatment of Parkinson's disease. The HPCs/HPPs are capable of being converted to parent active drugs or drug metabolites after crossing the biological barrier and thus can render treatments for the conditions that the parent drugs or metabolites can. Additionally, the HPPs are capable of reaching areas that parent drugs may not be able to access or to render a sufficient concentration at the target areas and therefore render novel treatments. The HPCs/HPPs can be administered to a subject through various administration routes, e.g., locally delivered to an action site of a condition with a high concentration or systematically administered to a biological subject and enter the general circulation with a faster rate.

  本发明的方面之一提供了用于治疗帕金森病的新型高渗透组合物（HPC）或高渗透前药（HPP）。HPCs/HPPs能够穿过生物屏障后转化为母药活性药物或药物代谢物，因此能够对母药或代谢物能够治疗的疾病进行治疗。此外，HPPs能够到达母药可能无法进入的区域或在目标区域达到足够的浓度，从而实现新的治疗方法。HPCs/HPPs可以通过各种给药途径给药给受试者，例如，局部施用于具有高浓度的疾病作用部位，或者系统性地给药给生物受试者，并以更快的速率进入全身循环。
• パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物
  申请人：テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド

  公开号：JP2020040949A

  公开（公告）日：2020-03-19

  【課題】本発明の一態様は、パーキンソン病の治療のための新規高透過組成物(HPC)又は高透過プロドラッグ(HPP)を提供する。【解決手段】HPC／HPPは、生物学的障壁を通過した後に親活性薬又は薬物代謝物に変換され得るので、親薬物又は代謝物が治療可能な状態を治療することができる。さらに、HPPは、親薬物が接近できない領域に到達することができるか又は標的領域で十分な濃度になることができるので、新規治療を提供する。HPC／HPPは、種々の投与経路により対象に投与可能であり、例えば、ある状態の活性部位に高濃度で局所送達されるか又は生物対象に全身投与されてより速い速度で体循環に入ることができる。【選択図】なし

  【课题】本发明的一个方面是提供一种用于治疗帕金森病的新颖高透过性组合物（HPC）或高透过性前药（HPP）。 【解决手段】HPC/HPP能够在通过生物屏障后转化为亲活性药物或药物代谢物，因此可以治疗亲药物或代谢物能够达到的治疗状态。此外，HPP能够到达亲药物无法接近的区域，或者在目标区域达到足够高的浓度，从而提供新的治疗方法。HPC/HPP可以通过各种给药途径给予目标，例如，在特定状态下活性部位可以局部高浓度输送，或者通过全身给药快速进入体循环。【选择图】无
• [18F]Fluorination of an arylboronic ester using [18F]selectfluor bis(triflate): application to 6-[18F]fluoro-l-DOPA
  作者：Ida S. R. Stenhagen、Anna K. Kirjavainen、Sarita J. Forsback、Charlotte G. Jørgensen、Edward G. Robins、Sajinder K. Luthra、Olof Solin、Véronique Gouverneur

  DOI：10.1039/c2cc38646a

  日期：——

  The Ag-mediated electrophilic [18F]fluorination of an arylboronic ester is reported. This new radiochemical transformation uses [18F]selectfluor bis(triflate) in acetone. The process gave 6-[18F]fluoro-L-DOPA with a RCY of 19 ± 12% and a specific activity of 2.6 ± 0.3 GBq μmol−1.

  据报道，通过Ag介导的芳基硼酸酯的亲电[18F]氟化反应，实现了这一新的放射化学转化。该转化使用了丙酮中的[18F]selectfluor双(三氟甲磺酰)，过程得到了放射性标记的6-[18F]氟多巴，放射化学产率为19 ± 12%，比活度为2.6 ± 0.3 GBq μmol−1。
• Synthesis of 3,4-dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines.
  作者：AKIHIKO ISHIDA、HIROSHI JUJII、TOHRU NAKAMURA、TOKURO OH-ISHI、KEIICHI AOE、YOSHIHIKO NISHIBATA、AKIO KINUMAKI

  DOI：10.1248/cpb.34.1994

  日期：——

  N-Alkylthiocarbonyldopa (1a-e) and dopamine (1f-h) derivatives can be converted into the corresponding 3, 4-dihydroisoquinolines (3) by treatment with 4-nitrobenzyl bromide. The NaBH4 reduction of 1, 3-disubstituted 3, 4-dihydroisoquinolines (3a-e) gave 1, 3-cis-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines (4a-e). Hydrogenation of 3a-e over PtO2 also gave 4a-e in good yields. The synthesis of optically active 3a, i and 4a, i is also described.

  N-烷基硫羰基多巴（1a-e）和多巴胺（1f-h）衍生物可以通过与4-硝基苄溴的反应转化为相应的3, 4-二氢异喹啉（3）。1, 3-二取代的3, 4-二氢异喹啉（3a-e）经过NaBH4还原后得到1, 3-顺-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉（4a-e）。在PtO2上对3a-e进行氢化反应也能获得良好产率的4a-e。还描述了光学活性3a, i和4a, i的合成。
• Novel L-Dopa and Dopamine Prodrugs Containing a 2-Phenyl-imidazopyridine Moiety
  作者：Nunzio Denora、Valentino Laquintana、Angela Lopedota、Mariangela Serra、Laura Dazzi、Giovanni Biggio、Dhananjay Pal、Ashim K. Mitra、Andrea Latrofa、Giuseppe Trapani、Gaetano Liso

  DOI：10.1007/s11095-007-9255-y

  日期：2007.7

  The aim of this study was to gain insight into the feasibility of enhancing the delivery of L-Dopa and dopamine to the brain by linking these neurotransmitters and L-Dopa ethyl ester to 2-phenyl-3-carboxymethyl-imidazopyridine compounds giving rise to the so-called Dopimid compounds. A number of Dopimid compounds were synthesized and both stability and binding studies to dopaminergic and benzodiazepine receptors were performed. To evaluate whether Dopimid compounds are P-gp substrates, [3H]ritonavir uptake experiments and bi-directional transport studies on confluent MDCKII-MDR1 monolayers were carried out. The brain penetration properties of Dopimid compounds were estimated by the Clark’s computational model and evaluated by investigation of their transport across BBMECs monolayers. The dopamine levels following the intraperitoneal administration of the selected Dopimid compounds were measured in vivo by using brain microdialysis in rat. Tested compounds were adequately stable in solution buffered at pH 7.4 but undergo faster cleavage in dilute rat serum at 37°C. Receptor binding studies showed that Dopimid compounds are essentially devoid of affinity for dopaminergic and benzodiazepine receptors. [3H]ritonavir uptake experiments indicated that selected Dopimid compounds, like L-Dopa and dopamine hydrochloride, are not substrates of P-gp and it was also confirmed by bi-directional transport experiments across MDCKII-MDR1 monolayers. By Clark’s model a significant brain penetration was deduced for L-Dopa ethyl ester and dopamine derivatives. Transport studies involving BBMECs monolayers indicated that some of these compounds should be able to cross the BBB. Interestingly, the rank order of apparent permeability (P app) values observed in these assays parallels that calculated by the computational approach. Brain microdialysis experiments in rat showed that intraperitoneal acute administration of some Dopimid compounds induced a dose-dependent increase in cortical dopamine output. Based on these results, it may be concluded that some Dopimid compounds can be proposed as novel L-Dopa and dopamine prodrugs.

  本研究的目的是探讨通过将这些神经递质和L-Dopa乙酯与2-苯基-3-羧甲基-咪唑并吡啶化合物连接，从而增强L-Dopa和多巴胺向大脑输送的可行性，形成所谓的Dopimid化合物。合成了一些Dopimid化合物，并进行了稳定性和对多巴胺能以及苯二氮卓类受体的结合研究。为了评估Dopimid化合物是否为P-gp底物，进行了[3H]利托那韦摄取实验和在趋同MDCKII-MDR1单层上的双向转运研究。通过Clark的计算模型估算了Dopimid化合物的脑穿透特性，并通过调查其在BBMECs单层上的转运进行了评估。在大鼠体内使用脑微透析测量了选定Dopimid化合物腹腔给药后的多巴胺水平。测试的化合物在pH 7.4的缓冲溶液中稳定性良好，但在37°C的稀释大鼠血清中分解速度较快。受体结合研究表明，Dopimid化合物基本上对多巴胺能和苯二氮卓类受体没有亲和力。[3H]利托那韦摄取实验表明，选定的Dopimid化合物，如L-Dopa和氯化多巴胺，并非P-gp底物，这也通过在MDCKII-MDR1单层上的双向转运实验得到了确认。根据Clark的模型，推断出L-Dopa乙酯和多巴胺衍生物具有显著的脑穿透性。涉及BBMECs单层的转运研究表明，这些化合物中的一些应该能够穿过血脑屏障。有趣的是，在这些实验中观察到的表观渗透性（P app）值的排序与计算方法得出的结果相似。在大鼠的脑微透析实验中，腹腔急性给药某些Dopimid化合物会引起皮层多巴胺输出的剂量依赖性增加。基于这些结果，可以得出结论，某些Dopimid化合物可以被提议作为新型的L-Dopa和多巴胺前药。