cis-(Z)-flupentixol dihydrochloride | 51529-01-2

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻喃类
• 英文名称: cis-(Z)-flupentixol dihydrochloride
• 英文别名: cis-(Z)-flupenthixol dihydrochloride；(Z)-Flupentixol dihydrochloride；Emergil；2-[4-[(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethanol;hydrochloride
• CAS: 51529-01-2；2413-38-9
• 化学式: C₂₃H₂₅F₃N₂OS*2ClH
• 分子量: 507.447
• InChiKey: ZQAWQVWCKYGMNE-CVIBNLPVSA-N

物化性质

• 熔点：
  237-239 °C(Solv: ethanol (64-17-5); methanol (67-56-1))
• 溶解度：
  可溶于水中

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.02
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  52
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：氟奋乃静在美国尚未获得食品药品监督管理局的上市批准，但在其他国家可用。有限的信息表明，母亲每天口服剂量高达4毫克或每两周注射40毫克长效针剂，在母乳和哺乳婴儿的血清中产生的水平较低，并未引起不良发育后果。一个安全评分系统认为在母乳喂养期间可以谨慎使用氟奋乃静。在获得更多数据之前，应在仔细监测婴儿的情况下在母乳喂养期间使用氟奋乃静。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名妇女在怀孕期间每天服用氟奋乃静1毫克和去甲替林100毫克，产后立即每天服用氟奋乃静4毫克和去甲替林125毫克。她完全用母乳喂养婴儿。在4个月的时间里，婴儿没有出现不良药物影响的迹象，并且在使用母亲每天服用氟奋乃静2毫克和去甲替林75毫克的情况下，运动发展正常。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：氟奋乃静可以增加血清催乳素水平，并曾引起乳汁过多。在已建立泌乳的母亲中，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。

◉ Summary of Use during Lactation:Flupenthixol is not approved for marketing in the United States by the U.S. Food and Drug Administration, but is available in other countries. Limited information indicates that maternal oral doses of up to 4 mg daily or depot injections of 40 mg every 2 weeks produced low levels in milk and breastfed infants' serum, and caused no adverse developmental consequences. A safety scoring system finds flupenthixol possible to use cautiously during breastfeeding. Until more data are available, flupenthixol should be used with careful infant monitoring during breastfeeding. ◉ Effects in Breastfed Infants:A woman took flupenthixol 1 mg and nortriptyline 100 mg daily during pregnancy and flupenthixol 4 mg and nortriptyline 125 mg daily immediately postpartum. She exclusively breastfed her infant. Over a 4-month period, the infant showed no signs of adverse drug effects and had normal motor development with a maternal dosage of flupenthixol 2 mg daily and nortriptyline 75 mg daily. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Flupenthixol can increase serum prolactin and has caused galactorrhea. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37/39
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• RTECS号：
  TL9900000
• 海关编码：
  2942000000
• 储存条件：
  Desiccate at room temperature.

制备方法与用途

非典型抗精神病药物

盐酸氟哌噻吨是非典型抗精神病药物氟哌噻吨的盐酸盐形式，属于硫杂蒽类衍生物。它具有强大的多巴胺受体阻断作用，除了能阻断D1和D2受体外，还能抑制D2自身受体，从而增加突触间DA浓度。该药物无镇静效果，其抗精神病作用比泰尔登强4～8倍。此外，它还具有抗抑郁及抗焦虑的作用。

临床上盐酸氟哌噻吨可用于急性和慢性精神分裂症的治疗。它的癸酸酯形式为长效剂型，特别适用于治疗淡漠退缩等阴性症状的精神分裂症患者，对焦虑和缺乏始动力者也有一定疗效。其癸酸酯长效制剂常用于慢性精神分裂症患者的维持治疗。

氟哌噻吨又称盐酸二氟噻吨、复康素、三氟噻吨或羟哌氟丙硫蒽，是一种硫杂蒽类非典型抗精神病药，在常温下为白色或淡黄色粉末状物质，味道苦涩。它溶于水和乙醇。其癸酸酯则呈现黄色油状物，并散发轻微臭味。

该药物的化学结构与吩噻嗪类抗精神病药相似，但在吩噻嗪环上第10位氮原子被碳原子取代。氟哌噻吨的药理作用类似于氟奋乃静，对淡漠、接触被动、意向减退和违拗等症状有较好的治疗效果。此外，它还具有较强的抗精神病作用，比氯普噻吨强4～8倍，并能有效减轻焦虑和抑郁症状。其作用机制主要是选择性地阻断中枢神经内的多巴胺受体，产生抗精神病效应；同时还可以抑制脑内神经元对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，从而发挥抗抑郁效果。

此外，氯普噻吨（泰尔登）、替沃噻吨和氟哌噻吨等也是此类药物中的主要代表品种。

生物活性

Flupentixol (Flupenthixol) dihydrochloride 是一种抗精神病安定药物，对D1和D2多巴胺受体具有强效拮抗作用，并且也是一个α肾上腺素能受体的拮抗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-flupentixol dihydrochloride 、 cis-(Z)-flupentixol dihydrochloride 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 以86%的产率得到flupentixol dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF Z-FLUPENTIXOL
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION DE Z-FLUPENTIXOL

  摘要：

  本发明涉及一种用于分离氟哌替醇异构体的方法，特别是用于制备Z-氟哌替醇和癸酸酯及其新型合成中间体的方法。

  公开号：

  WO2005037820A1
• 作为产物：
  描述：

  (Z)-flupentixol p-chlorobenzoate dihydrochloride 在 氢氧化钾 、 盐酸 、 sodium chloride 作用下， 以 甲醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.0h， 以74%的产率得到cis-(Z)-flupentixol dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF Z-FLUPENTIXOL
  [FR] PROCEDE DE PREPARATION DE Z-FLUPENTIXOL

  摘要：

  本发明涉及一种用于分离氟哌替醇异构体的方法，特别是用于制备Z-氟哌替醇和癸酸酯及其新型合成中间体的方法。

  公开号：

  WO2005037820A1

文献信息

• [EN] POLYMERIC HYPERBRANCHED CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS POLYMÉRIQUES HYPERBRANCHÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024048A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I),wherein POL is a polymeric moiety,each Hyp is independently a hyperbranched moiety,each moiety SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, m is 0 or 1, each n is independently an integer from 2 to 200 and each x is independently 0 or 1. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water- soluble carrier-linked prodrugs and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为（I），其中POL是聚合物基团，每个Hyp是独立的超支化基团，每个基团SP是独立的间隔基团，每个L是独立的可逆前药连接基团，m为0或1，每个n是独立的整数，范围从2到200，每个x是独立的0或1。此外，还涉及包含所述水溶性载体连接的前药的药物组合物和治疗方法。
• [EN] HIGH-LOADING WATER-SOLUBLE CARRIER-LINKED PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À DES EXCIPIENTS HYDROSOLUBLES DE FORTE CHARGE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013024047A1

  公开（公告）日：2013-02-21

  The present invention relates to water-soluble carrier-linked prodrugs of formula (I), wherein B, A and Hyp form the carrier, B is a branching core, each A is independently a poly(ethylene glycol)-based polymeric chain, each Hyp is independently a branched moiety, each SP is independently a spacer moiety, each L is independently a reversible prodrug linker moiety, each D is independendly a biologically active moiety, each x is independently 0 or 1, each m is independently an integer of from 2 to 64, n is an integer from 3 to 32; or the pharmaceutically acceptable salt thereof. It further relates to pharmaceutical compositions comprising said water-soluble carrier-linked prodrugs, their use asmedicament or diagnostic, and methods of treatment.

  本发明涉及水溶性载体连接的前药，其化学式为(I)，其中B、A和Hyp形成载体，B是一个分支核心，每个A独立地是一条聚乙二醇基聚合链，每个Hyp独立地是一个分支基团，每个SP独立地是一个间隔基团，每个L独立地是一个可逆前药连接基团，每个D独立地是一个生物活性基团，每个x独立地为0或1，每个m独立地是从2到64的整数，n是从3到32的整数；或其药学上可接受的盐。进一步涉及包括所述水溶性载体连接的前药的药物组合物，其用作药物或诊断，以及治疗方法。
• [EN] RELEASABLE CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS LIBÉRABLES
  申请人：QUIAPEG PHARMACEUTICALS AB

  公开号：WO2018163131A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  The present application provides compounds of Formula (B), or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein D is a residue of a biologically active drug, which underdo hydrolysis under physiological conditions to release the biologically active drug and which are useful in the treatment of disorders that could be beneficially treated with the drug.

  本申请提供了化合物的公式（B），或其药用盐，其中D是生物活性药物的残留物，在生理条件下经过水解释放出生物活性药物，并且对可能受益于该药物治疗的疾病具有用处。
• [EN] HYDROGEL-LINKED PRODRUGS RELEASING MODIFIED DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIÉS À UN HYDROGEL LIBÉRANT DES MÉDICAMENTS MODIFIÉS
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2014173759A1

  公开（公告）日：2014-10-30

  The present invention relates to a process for the preparation of a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate, to a hydrogel-linked prodrug releasing a tag moiety-bio logically active moiety conjugate obtainable by such process, to pharmaceutical compositions comprising said prodrug and their use as a medicament.

  本发明涉及一种制备水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物的方法，以及通过该方法获得的水凝胶连接的前药释放标签基团-生物活性基团结合物，还涉及包含该前药的药物组合物及其作为药物的用途。
• [EN] PRODRUGS OF HYDROXYL-COMPRISING DRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE MÉDICAMENTS COMPRENANT DES GROUPES HYDROXYLE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2013160340A1

  公开（公告）日：2013-10-31

  The present invention relates to a prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising a biologically active moiety-linker conjugate D-L, wherein D is a hydroxyl-comprising biologically active moiety; and L is a promoiety comprising a moiety L1 represented by formula (I) and wherein L1 is substituted with one to four groups L2-Z and optionally further substituted, provided that the hydrogen marked with the asterisk in formula (I) is not replaced by a substituent; wherein L2 is a single chemical bond or a spacer and Z is a carrier group. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising said prodrugs and their use as medicaments.

  本发明涉及一种前药或其药学上可接受的盐，包括生物活性基团-连接物D-L的共轭物，其中D是含有羟基的生物活性基团；L是包含由式(I)表示的基团L1的前基团，其中L1被一个到四个基团L2-Z取代，并且可选择进一步取代，前提是式(I)中带星号标记的氢未被取代；其中L2是一个化学键或一个间隔物，Z是一个载体基团。该发明还涉及包含所述前药的药物组合物及其作为药物的用途。