N-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酰胺 | 61350-00-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酰胺
• 英文名称: N-(3-chlorophenyl)picolinamide
• 英文别名: VU0364770；N-(3-chlorophenyl)pyridine-2-carboxamide
• CAS: 61350-00-3
• 化学式: C₁₂H₉ClN₂O
• mdl: MFCD00548412
• 分子量: 232.669
• InChiKey: SUYUTNCKIOLMAJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  81-83 °C
• 沸点：
  293.6±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.341±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30mg/mL； DMF:PBS (pH 7.2) (1:1)：0.5 mg/mL； DMSO：25mg/mL；乙醇：5mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  42
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性 VU0364770 是一种有效的选择性 mGlu4 正变构调节剂 (PAM)。其对大鼠 mGlu4 和人 mGlu4 受体的 EC50 分别为 290 nM 和 1.1 μM。此外，VU0364770 对 mGlu5 具有拮抗活性，EC50 值为 17.9 μM；对 mGlu6 的正变构调节活性的 EC50 值为 6.8 μM。该化合物还对 MAO 具有活性，其作用于人 MAO-A 和 MAO-B 的 Ki 值分别为 8.5 和 0.72 μM。

靶点

	Rat mGlu4 (EC50)	HuMAn mGlu4 (EC50)		mGlu6 (EC50)
EC50	290 nM	1.1 μM		6.8 μM
EC50			mGlu5 (EC50)	17.9 μM

体外研究

VU0364770 是一种选择性 mGlu4 的正变构调节剂，在重组系统中表现出对多种信号通路的 PAM 活性，增强了大鼠和人 mGlu4 受体对内源性激动剂谷氨酸的反应。该化合物在谷氨酸 EC20 浓度下以浓度依赖的方式增强响应，并将谷氨酸的最大反应从 100 增加到 227±17%。尽管存在 MAO 活性的担忧，但 VU0364770 在 MAO-A 和 MAO-B 等位基因上的 IC50 测定结果显示 KIs 分别为 8.5 和 0.72 μM。当在每个 mGlu 受体上以 10 μM 浓度测试时，VU0364770 在 mGlu6 上表现出弱 PAM 活性（使谷氨酸 CRC 左移 4.3 倍），而在 mGlu5 上表现出拮抗活性（使谷氨酸 CRC 右移 3.3 倍）。在全浓度响应曲线格式中进一步评估时，VU0364770 在大鼠 mGlu4 受体上的效力为 290±80 nM，在人 mGlu6 上的效力为 6.8±1.7 μM。

体内研究

VU0364770 具有适合系统给药动物模型的良好药代动力学特性。通过静脉注射后，该化合物迅速从全身循环中清除（清除率 165 ml/min/kg），分布容积为 2.92 L/kg。它是一种高度蛋白结合的配体，在人和大鼠血浆中的自由分数分别为 2.7% 和 1.8%。与先前报道的 mGlu4 PAM 相比，VU0364770 展现出改进的药代动力学特性，具有增强的中枢渗透性，并在系统给药 10 mg/kg 后达到大于 1 的总脑-血浆比率。VU0364770 剂量依赖性地逆转了氯丙嗪诱导的猫叫样强直症，在腹腔注射后 10 到 56.6 mg/kg 的剂量下具有显著效果（F6,69 =8.04；p<0.001）。

用途

N-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酸酯在与其他拮抗剂组合使用时，对 mGlu4 受体表现出正变构调节活性，可用于治疗神经退行性疾病帕金森病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酰胺 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 碘苯二乙酸 、 copper(l) chloride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.0h， 以47%的产率得到N-(3,4-dichlorophenyl)picolinamide
  参考文献：
  名称：

  一种铜催化选择性合成卤代芳胺的方法

  摘要：

  一种铜催化选择性合成卤代芳胺类化合物的方法，所述方法为：反应底物与卤化试剂(III)于有机溶剂中，在催化剂、氧化剂的作用下，于0～80℃下反应0.5～6h，反应结束后，反应液经后处理，得到产物卤代芳胺类化合物；本发明首次实现了卤代芳胺类化合物的直接合成，避免了传统方法中金属催化剂价格昂贵，卤化试剂毒性大，副产物多等问题；同时，产物通过简单的水解即可脱去吡啶导向基，也可发生进一步官能团化合成芳杂环类化合物；本发明操作简便，反应条件温和，选择性高，产物收率高，底物适用性广，是一种高效的有机合成手段；底物：卤化试剂：产物：

  公开号：

  CN112047879B
• 作为产物：
  描述：

  2-吡啶甲酸 在 草酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 N-(3-氯苯基)-2-吡啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  铜介导的苯胺邻位C H 初级胺化

  摘要：

  我们在此报告了通过使用廉价且市售的二苯甲酮亚胺作为胺化试剂对苯胺进行铜介导的邻位C H 初级胺化。该协议显示出良好的官能团耐受性和杂环兼容性。药物的后期多样化证明了该协议的综合效用。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2021.153099

文献信息

• Copper(<scp>ii</scp>) mediated <i>ortho</i> C–H alkoxylation of aromatic amines using organic peroxides: efficient synthesis of hindered ethers
  作者：Souvik Sarkar、Tapan Sahoo、Chiranjit Sen、Subhash Chandra Ghosh

  DOI：10.1039/d1cc01803e

  日期：——

  Synthesis of hindered alkyl aryl ether derivatives (R–O–Ar) remains a huge challenge and highly desirable in organic and medicinal chemistry because extensive substitution on the ether bond prevents the undesired metabolic process and thus avoids rapid degradation in vivo. Herein, we report an unprecedented hindered alkoxylation of picolinamide attached aromatic amines using economic copper salt and

  受阻烷基芳基醚衍生物（R-O-Ar）的合成仍然是一个巨大的挑战，并且在有机和药物化学中非常受欢迎，因为醚键上的广泛取代可以防止不需要的代谢过程，从而避免体内的快速降解。在此，我们报告了使用经济的铜盐和有机过氧化物对吡啶酰胺连接的芳香胺进行前所未有的受阻烷氧基化，以获得非常理想的 α-叔烷基芳基醚。
• Rh-Catalyzed Annulative Insertion of Terminal Olefin onto Pyridines via a C–H Activation Strategy Using Ethenesulfonyl Fluoride as Ethylene Provider
  作者：Chen Li、Hua-Li Qin

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b01364

  日期：2019.6.21

  A Rh(III)-catalyzed annulative insertion of ethylene onto picolinamides was achieved, providing a portal to a class of unique pyridine-containing molecules bearing a terminal olefin moiety for diversification. Application of this method for modification of Sorafenib was also accomplished.

  实现了Rh（III）催化的乙烯在吡啶甲酰胺上的环状插入，从而为一类独特的含吡啶分子的入口提供了门户，该分子带有末端烯烃部分，从而可以实现多样化。还完成了该方法用于索拉非尼修饰的应用。
• Bis-picolinamide Ruthenium(III) Dihalide Complexes: Dichloride-to-Diiodide Exchange Generates Single<i>trans</i>Isomers with High Potency and Cancer Cell Selectivity
  作者：Aida M. Basri、Rianne M. Lord、Simon J. Allison、Andrea Rodríguez-Bárzano、Stephanie J. Lucas、Felix D. Janeway、Helena J. Shepherd、Christopher M. Pask、Roger M. Phillips、Patrick C. McGowan

  DOI：10.1002/chem.201605960

  日期：2017.5.5

  A library of new bis‐picolinamide ruthenium(III) dihalide complexes of the type [RuX2L2] (X=Cl or I, L=picolinamide) have been synthesised and characterised. The complexes exhibit different picolinamide ligand binding modes, whereby one ligand is bound (N,N) and the other bound (N,O). Structural studies revealed a mixture of cis and trans isomers for the [RuCl2L2] complexes but upon a halide exchange

  已合成并表征了[RuX 2 L 2 ]类型（X = Cl或I，L = picolinamide）的新的双吡啶甲酸钌（III）二卤化物配合物的文库。所述配合物表现出不同的吡啶甲酰胺配体结合模式，其中一个配体被结合（N，N），而另一个被结合（N，O）。结构研究表明[RuCl 2 L 2 ]配合物是顺式和反式异构体的混合物，但是在卤化物交换反应中生成[RuI 2 L 2 ]时，只有单反式检测到异构体。观察到了对人类癌细胞系的高细胞毒性活性，某些复合物的功效类似于或优于顺铂。向[RuI 2 L 2 ]的转化将对癌细胞系的活性大大提高了十二倍以上。[RuI 2 L 2]复合物显示出对A2780cis（对顺铂耐药的人卵巢癌）细胞系的有效活性，其效力比顺铂高四倍以上。观察到了针对常氧和低氧癌细胞的等毒活性，这表明以相同的效率清除实体瘤的低氧和好氧部分的潜力。还测试了所选复合物针对非癌性ARPE-19细胞的活性。发现[RuI
• Rhodium(III) Dihalido Complexes: The Effect of Ligand Substitution and Halido Coordination on Increasing Cancer Cell Potency
  作者：Rianne M. Lord、Markus Zegke、Aida M. Basri、Christopher M. Pask、Patrick C. McGowan

  DOI：10.1021/acs.inorgchem.0c03704

  日期：2021.2.1

  complexes and overall highlight the Rh(III) trans diiodido complex to be ∼78× more cytotoxic than the analogous Rh(III) dichlorido complex, unlike the Ru(III) complexes which are equitoxic against all cell lines. Additionally, the Rh(III) trans diiodido complex is more selective toward cancerous cells, with selectivity index (SI) values >25-fold higher than cisplatin against colorectal carcinoma.

  这项工作介绍了八种新型铑(III)二卤络合物[RhX 2 (L)(LH)]（其中X = Cl或I）的合成，其中包含两个二齿N- (3-卤代苯基)吡啶酰胺配体。配合物中的配体具有不同的结合模式，一种是中性的，通过 N,N (LH) 配位结合，另一种是阴离子，通过 N,O (L) 配位结合。固态和溶液研究证实，当 X = Cl 时，存在多种异构体；然而，在与碘化钾 (X = I) 进行卤化物交换后，复合物仅以单一稳定的反式异构体形式存在。 NMR 研究表明，Rh(III)反式二碘络合物在水溶液中保持稳定，在 96 小时内没有报告配体交换。针对一系列癌细胞系的化学敏感性数据显示了两种细胞毒性复合物，其中 L = N- (3-溴苯基)吡啶酰胺配体。结果与类似的 Ru(III) 配合物进行了比较，总体上突出了 Rh(III)反式二碘配合物的细胞毒性比类似的 Rh(III) 二氯配合物高约 78 倍，这与
• From Experiments to a Fast Easy-to-Use Computational Methodology to Predict Human Aldehyde Oxidase Selectivity and Metabolic Reactions
  作者：Gabriele Cruciani、Nicolò Milani、Paolo Benedetti、Susan Lepri、Lucia Cesarini、Massimo Baroni、Francesca Spyrakis、Sara Tortorella、Edoardo Mosconi、Laura Goracci

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01552

  日期：2018.1.11

  Aldehyde oxidase (AOX) is a molibdo-flavoenzyme that has raised great interest in recent years, since its contribution in xenobiotic metabolism has not always been identified before clinical trials, with consequent negative effects on the fate of new potential drugs. The fundamental role of AOX in metabolizing xenobiotics is also due to the attempt of medicinal chemists to stabilize candidates toward

  醛氧化酶（AOX）是一种Molibdo-flavoenzyme，近年来引起了极大的兴趣，因为在临床试验之前并不总是能够确定其对异源生物代谢的贡献，从而对新的潜在药物的命运产生负面影响。AOX在代谢异种生物中的基本作用还归因于药物化学家试图稳定候选物的细胞色素P450活性，这增加了新化合物易受AOX亲核试剂攻击的风险。因此，迫切需要新颖的策略来预测新实体对AOX酶的潜在责任，以提高效力，降低成本并优先进行实验研究。在目前的工作中，我们提出了最新的计算方法来预测对人类AOX（hAOX），用于药物设计和药代动力学优化。该方法是使用同类实验数据的大数据集开发的，该数据集也作为支持信息公开。