N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺 | 849217-60-3

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺
• 中文别名: 环丙烷-1,1-二甲酸N-(4-氟苯基)酰胺N'-(4-羟基苯基)酰胺；环丙烷-1,1-二甲酸 N-(4-氟苯基)酰胺 N'-(4-羟基苯基)酰胺
• 英文名称: N-(4-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• 英文别名: N'-(4-fluorophenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-diamide；N-(4-Fluorophenyl)-N'-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide；1-N'-(4-fluorophenyl)-1-N-(4-hydroxyphenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
• CAS: 849217-60-3
• 化学式: C₁₇H₁₅FN₂O₃
• 分子量: 314.316
• InChiKey: FSFMBVMXIPQPMJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  639.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.486±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2924299090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境下使用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺 在 racemic-2-(di-tert-butylphosphino)-1,1′-binaphthyl 、 potassium phosphate 、 水 、 palladium diacetate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 4-[4-[ [1-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A KINASE INHIBITOR
  [FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE KINASE

  摘要：

  本发明涉及c-Met抑制剂化合物1的制药组合物。本发明还涉及使用该制药组合物治疗通过调节蛋白激酶的体内活性至少部分介导的疾病、障碍或综合征的方法，以及制备该制药组合物的过程。

  公开号：

  WO2022098828A1
• 作为产物：
  描述：

  1,1-环丙基二羧酸 在 氯化亚砜 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  新型6,11-二氢-5 H-苯并[e]嘧啶-[5,4- b ] [1,4]二氮杂衍生物作为潜在的c-Met抑制剂的合成及生物学评价

  摘要：

  已知c-Met酪氨酸激酶的过表达促进肿瘤发生和转移，并引起治疗抗性。本文设计，合成并评价了一系列新颖的6,11-二氢-5 H-苯并[e]嘧啶[5,4- b ] [1,4]二氮杂卓衍生物，并对其c-Met激酶抑制作用进行了评估。进一步检查了化合物17e，17f，18a和18b对四种典型癌细胞系（PC-3，Panc-1，HepG2和Caki-1）的抗增殖活性。有前途的化合物17f 被鉴定为多靶受体酪氨酸激酶抑制剂，在大鼠中也显示出良好的药代动力学特性，在临床前研究中具有可接受的安全性，并且在Caki-1肿瘤异种移植模型中具有显着的抗肿瘤活性。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2017.08.060
• 作为试剂：
  描述：

  N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺 、 6,7-二甲氧基喹啉-4-基三氟甲烷磺酸酯 在 N-(4-氟苯基)-n-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺 作用下， 以44的产率得到卡博替尼苹果酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] C-MET MODULATORS AND METHODS OF USE
  [FR] MODULATEURS DE C-MET ET PROCEDE D'UTILISATION

  摘要：

  本发明提供了一种调节蛋白激酶酶活性的化合物，用于调节细胞活动，如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学入侵。更具体地，本发明提供了喹唑啉和喹啉，其抑制、调节和/或调节激酶受体，特别是c-Met、KDR、c-Kit、flt-3和flt-4，与上述细胞活动变化相关的信号转导途径，包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗激酶依赖性疾病和状况的方法。本发明还提供了制备上述化合物的方法和包含这些化合物的组合物。

  公开号：

  WO2005030140A2

文献信息

• PYRIDO-AZAHETERECYDIC COMPOUND AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES

  公开号：US20180244667A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present invention discloses a pyrido-azacyclic compound represented by formula I, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, a preparation process thereof and a composition comprising the compound, and a use thereof as a multi-target protein kinase inhibitor in the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are associated with protein kinase, especially c-Met, such as cancer and the like. The compound represented by formula I has potent inhibitory activity on tumor cells with overexpression of c-Met kinase, can effectively target c-Met-mediated signaling pathway, and can be used in the treatment of diseases such as cancer and the like that is caused by the overexpression of c-Met kinase.

  本发明公开了一种由式I表示的吡啶基-氮杂环化合物，其异构体，其药学上可接受的盐或溶剂，其制备方法以及包含该化合物的组合物，并将其用作多靶点蛋白激酶抑制剂，用于制备治疗与蛋白激酶（尤其是c-Met）相关的疾病的药物，例如癌症等。式I表示的化合物对过表达c-Met激酶的肿瘤细胞具有强大的抑制活性，可以有效靶向c-Met介导的信号通路，并可用于治疗由c-Met激酶过表达引起的癌症等疾病。
• Synthesis and anti-tumor activity of [1,4] dioxino [2,3-f] quinazoline derivatives as dual inhibitors of c-Met and VEGFR-2
  作者：Dengshuai Wei、Haoru Fan、Kun Zheng、Xuemei Qin、Leifu Yang、Yajuan Yang、Ye Duan、Qiang Zhang、Chengchu Zeng、Liming Hu

  DOI：10.1016/j.bioorg.2019.04.010

  日期：2019.7

  4]dioxino[2,3-f]quinazoline derivatives were designed and synthesized. The enzyme assay demonstrated that most target compounds had inhibition potency on both c-Met and VEGFR-2 with IC50 values in nanomolar range especially compounds 7m and 7k. Based on further cell proliferation assay in vitro, compound 7k showed significantly anti-tumor activity in vivo on a hepatocellular carcinoma (MHCC97H cells) xenograft

  c-Met和VEGFR-2都是癌症治疗的重要靶标。为了开发可逆的和非共价的c-Met和VEGFR-2双重抑制剂，设计并合成了一系列[1,4]二恶英[2,3-f]喹唑啉衍生物。酶分析表明，大多数目标化合物对c-Met和VEGFR-2均具有抑制作用，IC50值在纳摩尔范围内，尤其是化合物7m和7k。基于进一步的体外细胞增殖测定，化合物7k在体内对肝细胞癌（MHCC97H细胞）异种移植小鼠模型具有明显的抗肿瘤活性。我们将化合物7m与c-Met和VEGFR-2激酶对接，并解释了这些类似物的SAR。所有结果表明目标化合物是c-Met和VEGFR-2激酶的双重抑制剂，在癌症治疗中具有广阔的发展前景。
• [EN] COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF KINASE-DEPENDENT DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES DÉPENDANT DE LA KINASE
  申请人：EXELIXIS INC

  公开号：WO2020247418A1

  公开（公告）日：2020-12-10

  Disclosed herein are compounds of Formula (I) which inhibit, regulate and/or modulate tyrosine kinase receptors, particularly Axl and Mer signal transduction pathways related to the changes in cellular activities, compositions containing the compounds, methods of using the compounds to treat kinase-dependent diseases and conditions, and methods for making the compounds.

  本文揭示了一种Formula (I)的化合物，它们可以抑制、调节和/或调控酪氨酸激酶受体，特别是与细胞活动变化相关的Axl和Mer信号转导途径，包含这些化合物的组合物，使用这些化合物治疗激酶依赖性疾病和病况的方法，以及制备这些化合物的方法。
• Structure-guided design and development of novel N-phenylpyrimidin-2-amine derivatives as potential c-Met inhibitors
  作者：Daowei Huang、Jixia Yang、Qingwei Zhang、Guan Wang、Zixue Zhang、Yue Zhang、Jianqi Li

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113648

  日期：2021.11

  over-expressed in many types of cancers and closely related to oncogenesis and metastasis. Thus, we developed novel N-phenylpyrimidin-2-amine derivatives to test their inhibitory activities towards c-Met kinase, and most of the compounds (15a-i, 15o-r, 20 and 34a-c) could inhibit the target with IC50 values from 550.8 nM to 15.0 nM. Subsequently, compound 15b, 15d, 15f, 15i, 15o, 15r, 20, 34a and 34b also showed

  HGF/Met 信号通路在许多类型的癌症中过度表达，并与肿瘤发生和转移密切相关。因此，我们开发了新的N-苯基嘧啶-2-胺衍生物来测试它们对 c-Met 激酶的抑制活性，大多数化合物（15a-i、15o-r、20和34a-c）可以通过 IC 抑制靶标从 550.8 nM 到 15.0 nM 的50 个值。随后，化合物15B，15D，15F，15I，15O，15R，20，34A和34B还在 c-Met 敏感的肿瘤细胞系（PC-3、Panc-1、HepG2、HCT116 和 Caki-1）中显示出高抗增殖活性，IC 50值从 0.53 到 1.37 μM。先导化合物34a显示出出色的c-Met抑制活性（IC 50：15.0 nM）和抗增殖活性。此外，34a在小鼠中也表现出良好的药代动力学特性（F%：59.3），并且在临床前研究中具有可接受的安全性。进一步的对接研究表明34a与 c-Met 在 ATP
• 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗 肿瘤药物的应用
  申请人：上海医药工业研究院

  公开号：CN107793363B

  公开（公告）日：2021-02-26

  本发明公开了如式(I)所示的取代芳胺基芳杂环类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的用途，其中：X选自C、N；Y选自C、N；R2选自H、C1‑3的烷基或卤素；Ar选自以下基团：其中：R1选自H、C1‑3的烷基、取代的C1‑3的烷基、饱和的杂环基、羧基、烷氧基酰基、氨基甲酰基、N‑烷基氨基甲酰基；所述R1取代基在苯环上的位置不限；Z选自C、N或O；n选自0～3的整数。经活性测试，本发明的化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c‑Met、VEGFR‑2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒的抗肿瘤药物使用。