1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]-benzene | 177477-91-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]-benzene
• 英文别名: 4-[(E)-3-[[2-[3-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-2,4-dichloro-N-methylanilino]-2-oxoethyl]amino]-3-oxoprop-1-enyl]-N-methylbenzamide
• CAS: 177477-91-7
• 化学式: C₃₇H₃₉Cl₂N₃O₄Si
• 分子量: 688.726
• InChiKey: NHVNRFOVVYTQGE-PTGBLXJZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.22
• 重原子数：
  47
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  87.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]-benzene 在 四溴化碳 、 四丁基氟化铵 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl)cinnamoylglycyl)amino]benzyl bromide
  参考文献：
  名称：

  一类新型的口服活性非肽缓激肽B2受体拮抗剂。3.发现咪唑并[1,2-a]吡啶部分的生物等排体。

  摘要：

  最近，我们报道了克服我们的第一个口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂的物种差异，该拮抗剂结合了8-[[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤代-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶骨架，导致鉴定出第一个临床候选药物4a（FR167344）。有了这种有效的新的先导化合物，我们随后研究了通过取代咪唑并[1,2-a]吡啶部分进一步完善基本骨架的方法，并发现了几个生物等排杂环。这些新型杂芳族衍生物的广泛优化揭示了咪唑并[1,2-a]吡啶环和2,6-二氯苄基部分周围的详细结构-活性关系（SAR），导致发现我们的第二个临床候选药物87b（FR173657），该药物抑制[3H] BK与在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂中表达的重组人B2受体的特异性结合，IC50为1.4和分别为0.46 nM。该化合物还显示出对豚鼠BK诱导的支气管收缩的优异体内功能拮抗活性，口服给药的ED50值为0

  DOI：

  10.1021/jm980300f
• 作为产物：
  描述：

  3-((tert-butyldiphenylsilyloxy)methyl)-2,4-dichloroaniline 在 sodium hydride 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 肼 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 1-(tert-Butyldiphenylsilyloxymethyl)-2,6-dichloro-3-[N-methyl-N-[4-(methylcarbamoyl) cinnamoylglycyl]amino]-benzene
  参考文献：
  名称：

  缓激肽受体 2 激动剂 FR-190997 及其类似物的多克合成的开发

  摘要：

  使用 Fujisawa 的 B2R 激动剂 FR-190997，我们最近首次证明了对 2 型缓激肽受体 (B2R) 的激动会产生显着的抗增殖作用。FR-190997 引发了 EC 50在三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中的浓度为 80 nM，比大多数批准的乳腺癌药物表现出的性能要好得多。因此，我们启动了一项计划，主要旨在合成足够数量的 FR-190997，以支持进一步的体外和体内研究，以将其重新用于各种癌症，同时，为 SAR 研究生成新的 FR-190997 类似物。这项努力的先决条件是解决与 FR-190997 支架相关的合成挑战，藤泽化学家分 20 步构建了该支架，其中 13 步需要色谱纯化。我们成功地开发了一种适合后期多样化的 17 步合成，消除了所有色谱法并能够获得多克数量的 FR-190997 及其新型衍生物，

  DOI：

  10.1002/ardp.202200610

文献信息

• Pyridopyrimidones, quinolines and fused N-heterocycles as bradykinin
  申请人：Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05994368A1

  公开（公告）日：1999-11-30

  This invention relates to a compound of the formula: ##STR1## wherein Z is a group of the formula: ##STR2## in which X.sup.1 is N or C--R.sup.1, X.sup.2 is N or C--R.sup.9, X.sup.3 is N or C--R.sup.2, R.sup.1 is lower alkyl, R.sup.2 is hydrogen, lower alkyl, etc., R.sup.9 is hydrogen or lower alkyl, R.sup.3 is halogen, etc., R.sup.4 is halogen, etc., R.sup.5 is a group of the formula: ##STR3## A is lower alkylene, and Y is O, etc., and pharmaceutically acceptable salts thereof, to processes for preparation thereof, to a pharmaceutical composition comprising the same, and to methods to using the same therapeutically in the prevention and/or the treatment of bradykinin or its analogues mediated diseases in human being or animals.

  这项发明涉及以下化合物的公式：##STR1## 其中 Z 是以下公式的一个基团：##STR2## 其中 X^1 是 N 或 C--R^1，X^2 是 N 或 C--R^9，X^3 是 N 或 C--R^2，R^1 是较低的烷基，R^2 是氢，较低的烷基等，R^9 是氢或较低的烷基，R^3 是卤素等，R^4 是卤素等，R^5 是以下公式的一个基团：##STR3## A 是较低的烷基，Y 是 O 等，以及其药学上可接受的盐，制备方法，包含相同化合物的药物组合物，以及在人类或动物中在预防和/或治疗激肽酶或其类似物介导的疾病中治疗使用相同的方法。
• A Novel Class of Orally Active Non-Peptide Bradykinin B₂ Receptor Antagonists. 3. Discovering Bioisosteres of the Imidazo[1,2-<i>a</i>]pyridine Moiety
  作者：Yoshito Abe、Hiroshi Kayakiri、Shigeki Satoh、Takayuki Inoue、Yuki Sawada、Noriaki Inamura、Masayuki Asano、Ichiro Aramori、Chie Hatori、Hiroe Sawai、Teruo Oku、Hirokazu Tanaka

  DOI：10.1021/jm980300f

  日期：1998.10.1

  Recently we reported on overcoming the species difference of our first orally active non-peptide bradykinin (BK) B2 receptor antagonists, incorporating an 8-[[3-(N-acylglycyl-N-methylamino)-2, 6-dichlorobenzyl]oxy]-3-halo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine skeleton, leading to identification of the first clinical candidate 4a (FR167344). With this potent new lead compound in hand, we then investigated

  最近，我们报道了克服我们的第一个口服活性非肽缓激肽（BK）B2受体拮抗剂的物种差异，该拮抗剂结合了8-[[[3-（N-酰基甘氨酰-N-甲基氨基）-2，6-二氯苄基]氧基] -3-卤代-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶骨架，导致鉴定出第一个临床候选药物4a（FR167344）。有了这种有效的新的先导化合物，我们随后研究了通过取代咪唑并[1,2-a]吡啶部分进一步完善基本骨架的方法，并发现了几个生物等排杂环。这些新型杂芳族衍生物的广泛优化揭示了咪唑并[1,2-a]吡啶环和2,6-二氯苄基部分周围的详细结构-活性关系（SAR），导致发现我们的第二个临床候选药物87b（FR173657），该药物抑制[3H] BK与在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和表达B2受体的豚鼠回肠膜制剂中表达的重组人B2受体的特异性结合，IC50为1.4和分别为0.46 nM。该化合物还显示出对豚鼠BK诱导的支气管收缩的优异体内功能拮抗活性，口服给药的ED50值为0
• Development of a multigram synthesis of the bradykinin receptor 2 agonist FR‐190997 and analogs thereof
  作者：Eleanna Vachlioti、Spyridon Ferikoglou、Xenios Georgiou、Vasilios Karampatsis、Konstantinos Afratis、Vivi Bafiti、Martin Savard、Dionissios Papaioannou、Theodora Katsila、Fernand Gobeil、Gerasimos Rassias

  DOI：10.1002/ardp.202200610

  日期：——

  program aiming primarily at synthesizing adequate quantities of FR-190997 to support further in vitro and in vivo studies toward its repurposing for various cancers and, in parallel, enable the generation of novel FR-190997 analogs for an SAR study. Prerequisite for this endeavor was to address the synthetic challenges associated with the FR-190997 scaffold, which the Fujisawa chemists had constructed in

  使用 Fujisawa 的 B2R 激动剂 FR-190997，我们最近首次证明了对 2 型缓激肽受体 (B2R) 的激动会产生显着的抗增殖作用。FR-190997 引发了 EC 50在三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 中的浓度为 80 nM，比大多数批准的乳腺癌药物表现出的性能要好得多。因此，我们启动了一项计划，主要旨在合成足够数量的 FR-190997，以支持进一步的体外和体内研究，以将其重新用于各种癌症，同时，为 SAR 研究生成新的 FR-190997 类似物。这项努力的先决条件是解决与 FR-190997 支架相关的合成挑战，藤泽化学家分 20 步构建了该支架，其中 13 步需要色谱纯化。我们成功地开发了一种适合后期多样化的 17 步合成，消除了所有色谱法并能够获得多克数量的 FR-190997 及其新型衍生物，