N-[(3R,4S)-3,4-二氢-3-[[(甲基氨基)羰基]氧基]-6-[4-(3-氧杂环丁基)-1-哌嗪基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-氟-苯甲酰胺 | 1373215-15-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-[(3R,4S)-3,4-二氢-3-[[(甲基氨基)羰基]氧基]-6-[4-(3-氧杂环丁基)-1-哌嗪基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-氟-苯甲酰胺
• 英文名称: (3R,4S)-4-(4-fluorobenzamido)-6-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)chroman-3-yl methylcarbamate
• 英文别名: Z‐FL-COCHO；LY3000328；((3R,4S)-4-((4-fluorobenzoyl)amino)-6-(4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl)chroman-3-yl)N-methylcarbamate；N-((3R,4S)-3,4-Dihydro-3-(((methylamino)carbonyl)oxy)-6-(4-(3-oxetanyl)-1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-4-yl)-4-fluorobenzamide；[(3R,4S)-4-[(4-fluorobenzoyl)amino]-6-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]-3,4-dihydro-2H-chromen-3-yl] N-methylcarbamate
• CAS: 1373215-15-6
• 化学式: C₂₅H₂₉FN₄O₅
• 分子量: 484.527
• InChiKey: NDEBZCZEAVMSQF-GOTSBHOMSA-N

物化性质

• 沸点：
  701.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.25 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  92.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

LY 3000328 是一种有效且选择性的 Cathepsin S (Cat S) 抑制剂，其抑制人和小鼠Cat S的 IC50 分别为7.7 nM 和1.67 nM。

靶点

• IC50: 7.7±5.85 nM (hCat S), 1.67±1.17 nM (mCat S)

体外研究

LY3000328 维持了出色的体外效力和选择性。该化合物对CYP450的抑制作用极低（在10 μM浓度下，对CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C9 的抑制率均低于15%）。此外，在小鼠、大鼠、狗和人类肝微粒体中的代谢也很低（30分钟内小于20%的降解）。LY3000328 还表现出良好的通透性（MDCK A-B＞4%）。在100 μM 浓度下，该化合物对HEK293膜准备物中[ 3H]-astemizole 的置换率仅为6%，表明其对 hERG 阻断的潜在作用较低。当LY3000328血浆浓度约为60 ng/mL时，CatS 活性的抑制率为50%。

体内研究

在小鼠腹主动脉瘤（AAA）模型中，LY3000328 的疗效得到了研究。通过向腹主动脉外表面施加CaCl2 来诱导炎症，该模型的特点与人类 AAA 相似。不同剂量的 LY3000328 均表现出剂量依赖性的腹主动脉直径减少。在最低剂量1 mg/kg 下，动脉直径减少了58%；而在3 mg/kg 和10 mg/kg 下分别减少了83%和87%。两种化合物的暴露量（AUC）随剂量增加而增加，表明LY3000328 的药代动力学性质较为理想。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-溴-2H-色烯 在 bis(η3-allyl-μ-chloropalladium(II)) 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate ammonium hydroxide 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 D-樟脑酸 、 水 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 碳酸氢钠 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 27.09h， 生成 N-[(3R,4S)-3,4-二氢-3-[[(甲基氨基)羰基]氧基]-6-[4-(3-氧杂环丁基)-1-哌嗪基]-2H-1-苯并吡喃-4-基]-4-氟-苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Cathepsin S Inhibitor Compounds

  摘要：

  本发明提供了化合物的化学式(I)： 或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供了一种包含化合物的药物组合物的制剂(I)或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供了治疗腹主动脉瘤、斑块不稳定性、动脉粥样硬化或类风湿性关节炎、牛皮癣和红斑狼疮等自身免疫性疾病的方法，包括给予化合物的治疗有效量的化合物的化学式(I)或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物的制剂(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

  公开号：

  US20120095020A1

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITION OF CATHEPSINS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS D'INHIBITION DE CATHEPSINES
  申请人：MATEON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017030983A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  This present disclosure is directed to compound of Formula I and methods of using these compounds in the treatment of conditions in which modulation of a cathepsin, particularly cathepsin L, cathepsin K, and/or cathepsin B, will be therapeutically useful. Formula I: or a solvate or pharmaceutically acceptable salt thereof. Each of Rl -Rl 0 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, alkoxy, halo, hydroxy, phosphate, phosphate salts, disodium phosphate, diphosphate dimer, diphosphate dimer salt, and sodium diphosphate dimer with at least one of R1 -R10 is a phosphate or diphosphate dimer group.

  本公开涉及化合物I的公式以及在治疗需要调节蛋白酶的情况下使用这些化合物的方法，特别是蛋白酶L、蛋白酶K和/或蛋白酶B。公式I：或其溶剂或药用可接受盐。R1-R10中的每一个独立地选择自羟基、烷氧基、卤素、羟基、磷酸酯、磷酸盐、二钠磷酸盐、二磷酸二聚体、二磷酸二聚体盐和含有R1-R10中至少一个为磷酸酯或二磷酸二聚体基团的羟基。
• Cathepsin S inhibitor compounds
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US08227468B2

  公开（公告）日：2012-07-24

  The present invention provides a compound of Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. The present invention further provides methods for treating abdominal aortic aneurysm, plaque instability, atherosclerosis, or autoimmune disorders such as rheumatoid arthritis, psoriasis, and lupus comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

  本发明提供一种化合物，其化学式为（I）或其药学上可接受的盐。此外，本发明还提供一种药物组合物，其包括化合物（I）或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明还提供治疗腹主动脉瘤、斑块不稳定性、动脉粥样硬化或自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病和红斑狼疮的方法，包括给予化合物（I）或其药学上可接受的盐或包括化合物（I）或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的治疗有效量。
• Discovery of Cathepsin S Inhibitor LY3000328 for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm
  作者：Prabhakar K. Jadhav、Matthew A. Schiffler、Kostas Gavardinas、Euibong J. Kim、Donald P. Matthews、Michael A. Staszak、D. Scott Coffey、Bruce W. Shaw、Kenneth C. Cassidy、Richard A. Brier、Yuke Zhang、Robert M. Christie、William F. Matter、Keyun Qing、Jim D. Durbin、Yong Wang、Gary G. Deng

  DOI：10.1021/ml500283g

  日期：2014.10.9

  Cathepsin S (Cat S) plays an important role in many pathological conditions, including abdominal aortic aneurysm (AAA). Inhibition of Cat S may provide a new treatment for AAA. To date, several classes of Cat S inhibitors have been reported, many of which form covalent interactions with the active site Cys25. Herein, we report the discovery of a novel series of noncovalent inhibitors of Cat S through a medium-throughput focused cassette screen and the optimization of the resulting hits. Structure-based optimization efforts led to Cat S inhibitors such as 5 and 9 with greatly improved potency and drug disposition properties. This series of compounds binds to the S2 and S3 subsites without interacting with the active site Cys25. On the basis of in vitro potency, selectivity, and efficacy in a CaC12-induced AAA in vivo model, 5 (LY3000328) was selected for clinical development.
• CATHEPSIN S INHIBITOR COMPOUNDS
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：EP2630141A1

  公开（公告）日：2013-08-28
• US8227468B2
  申请人：——

  公开号：US8227468B2

  公开（公告）日：2012-07-24