N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 | 1374640-70-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: EGFR抑制剂(CO-1686)；化合物ROCILETINIB；罗乐替尼；罗西替尼；ROCILETINIB(CO-1686)N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
• 英文名称: rociletinib
• 英文别名: CO-1686；N-[3-[[2-[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyanilino]-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1374640-70-6
• 化学式: C₂₇H₂₈F₃N₇O₃
• 分子量: 555.56
• InChiKey: HUFOZJXAKZVRNJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  202 - 205°C (dec.)
• 密度：
  1.372±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  112
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 安全说明：
  S24
• 危险类别码：
  R23,R25,R36
• 海关编码：
  29335990
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

癌症药物：CO-1686

2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司（Clovis Oncology）宣布，其试验药物CO-1686获得美国FDA授予的突破性治疗药物资格。该药物被批准用于作为单一药物二线治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）。这一决定基于CO-1686正在进行的一项1/2期研究中展现的有效性和安全性数据。

CO-1686是一种第三代EGFR抑制剂，专门针对携带T790M EGFR突变的NSCLC患者。其市场的主要竞争对手阿斯利康（AstraZeneca）的第三代EGFR抑制剂AZD9291也获得了FDA突破性药物资格。

CO-1686介绍

生物活性

Rociletinib (CO-1686, AVL-301) 是一种不可逆、突变选择性的EGFR抑制剂，针对EGFRL858R/T790M和EGFRWT的Ki值分别为21.5 nM和303.3 nM。正在进行第二阶段临床试验。

靶点

• EGFR (L858R/T790M) (无细胞实验)：21.5 nM(Ki)
• EGFR (wt) (无细胞实验)：303.3 nM(Ki)

体外研究

CO-1686能够抑制突变型EGFR表达的细胞中p-EGFR，IC50范围为62到187 nM，同时抑制EGFR磷酸化。在三个野生型（WT）EGFR表达的细胞中，其IC50值均大于2,000 nM。

CO-1686选择性地抑制NSCLC细胞中突变型EGFR的生长，GI50范围为7到32 nM，并能诱导细胞凋亡。此外，在具有EGFR抗性的NSCLC细胞系中表现出上皮间质转化信号和对AKT抑制剂增强的敏感性。

体内研究

在所有EGFR突变模型以及人EGFRL858R-和EGFRL858R/T790M表达的转基因小鼠体内，CO-1686表现出剂量依赖性的显著肿瘤生长抑制效果。

合成方法

5-氟-2-硝基苯甲醚与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经反应生成所需的化合物，最终通过一系列步骤合成CO-1686。

综上所述，CO-1686作为EGFR抑制剂在治疗NSCLC方面展现出显著的临床应用前景。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 在 氢溴酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 CO-1686氢溴酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR KINASE INHIBITOR
  [FR] SELS D'INHIBITEUR DE KINASES DU RÉCEPTEUR DE FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE

  摘要：

  本发明提供了一种盐形式及其组合物，用作EGFR激酶的抑制剂，具有相同的理想特性。

  公开号：

  WO2013138502A1
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.58h， 生成 N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF AN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR KINASE INHIBITOR
  [FR] SELS D'INHIBITEUR DE KINASES DU RÉCEPTEUR DE FACTEUR DE CROISSANCE ÉPIDERMIQUE

  摘要：

  本发明提供了一种盐形式及其组合物，用作EGFR激酶的抑制剂，具有相同的理想特性。

  公开号：

  WO2013138502A1

文献信息

• Tyrosine Kinase Inhibitor And Uses Thereof
  申请人：Xuanzhu Pharma Co., Ltd.

  公开号：US20170112833A1

  公开（公告）日：2017-04-27

  Disclosed is a compound of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, ester, or solvate thereof, or their stereoisomers, which can be used as tyrosine kinase inhibitor. Also disclosed is a method for preparing the compound, a pharmaceutical composition and a kit comprising the compound, and uses of the compound. The compound can be used as tyrosine kinase inhibitor, or can be used to reduce or inhibit activity of EGFR or mutant thereof, such as EGFR mutant comprising T790M mutation, in a cell, or to treat and/or prevent a disease associated with overactivity of EGFR, such as cancer.

  公开了一种公式(I)的化合物或其药物可接受的盐、酯或溶剂，或它们的立体异构体，可用作酪氨酸激酶抑制剂。还公开了制备该化合物的方法、包含该化合物的药物组合物和套件，以及该化合物的用途。该化合物可用作酪氨酸激酶抑制剂，或可用于减少或抑制细胞中EGFR或其突变体的活性，例如包含T790M突变的EGFR突变体，或用于治疗和/或预防与EGFR过度活动相关的疾病，如癌症。
• HETEROARYLS AND USES THEREOF
  申请人：MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20150225422A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention provides a compound of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L 1 , L 2 , m, and n, are as described in the specification. Such compounds are inhibitors of VPS34 and thus useful for treating proliferative, inflammatory, or cardiovascular disorders.

  本发明提供了一种具有以下化学式I的化合物： 及其药用可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、m和n如规范中所述。这些化合物是VPS34的抑制剂，因此对于治疗增殖性、炎症性或心血管疾病是有用的。
• [EN] HETEROARYLS AND USES THEREOF<br/>[FR] HÉTÉROARYLES ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：MILLENNIUM PHARM INC

  公开号：WO2015108861A1

  公开（公告）日：2015-07-23

  The present invention provides a compound of formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X, R1, R2, R3, R4, R5, L1, L2, m, and n, are as described in the specification. Such compounds are inhibitors of VPS34 and thus useful for treating proliferative, inflammatory, or cardiovascular disorders.

  本发明提供了一种具有化学式I的化合物及其药用可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、m和n如说明书中所述。这些化合物是VPS34的抑制剂，因此可用于治疗增殖性、炎症性或心血管疾病。
• [EN] HETEROARYL COMPOUNDS FOR KINASE INHIBITION<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROARYLE D'INHIBITION DE LA KINASE
  申请人：ARIAD PHARMA INC

  公开号：WO2015195228A1

  公开（公告）日：2015-12-23

  Compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including mutant EGFR and mutant HER2 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including mutant EGFRand mutant HER2 activity, are described herein.

  调节激酶活性的化合物和药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2激酶活性，以及与激酶活性相关的疾病和病况的治疗方法、化合物、药物组合物，包括突变的EGFR和突变的HER2活性，均在本文中描述。
• FOURTH-GENERATION EGFR TYROSINE KINASE INHIBITOR
  申请人：NAGASAKI UNIVERSITY

  公开号：US20210122759A1

  公开（公告）日：2021-04-29

  Provided is a compound having a tyrosine kinase inhibitory activity specific to C797S resistant mutant EGFR (particularly C797S tertiary-resistant mutant EGFR) and is useful as a C797S resistant mutant EGFR (particularly C797S mutant tertiary-resistant EGFR) specific tyrosine kinase inhibitor, an agent for preventing and/or treating non-small cell lung cancer with resistance mutant EGFR and the like, and the like. A compound represented by the formula (I): wherein X is O or NH, R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R 5 and R 6 are each independently an optionally substituted hydrocarbon group, excluding the following compounds: or a salt thereof.

  提供一种具有特异性抑制C797S耐药突变EGFR的酪氨酸激酶抑制活性的化合物（特别是C797S三级耐药突变EGFR），并且可用作C797S耐药突变EGFR（特别是C797S突变三级耐药EGFR）特异性酪氨酸激酶抑制剂，用于预防和/或治疗具有耐药突变EGFR的非小细胞肺癌等药剂等。一种由以下式（I）表示的化合物：其中X为O或NH，R1和R2分别为氢原子或可选择取代的碳氢基团；R3和R4分别为氢原子、卤素原子或可选择取代的碳氢基团，而R5和R6分别为可选择取代的碳氢基团，但不包括以下化合物：或其盐。