苹果酸他菲替尼 | 1032265-57-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 苹果酸他菲替尼
• 英文名称: N-(2-(diethylamino)ethyl)-2-methyl-7-[1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3H-indol-(Z)-3-ylidene]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide
• 英文别名: (Z)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamide；Tafetinib；(7Z)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-7-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydroindole-3-carboxamide
• CAS: 1032265-57-8
• 化学式: C₂₄H₂₉FN₄O₂
• 分子量: 424.518
• InChiKey: KGSRYTUWXUESJK-FXBPSFAMSA-N

物化性质

• 沸点：
  618.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.251±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  77.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

Tafetinib (SIM010603) 是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，能够有效抑制多种关键的信号通路受体，包括干细胞因子受体(Kit)、血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)、血小板来源的生长因子受体-β (PDGFR-β)、胶质细胞系来源的神经营养因子受体(转染时重排;RET)，以及 fms 样酪氨酸激酶3 (FLT3)。其抑制作用在不同靶点上的 IC50 值范围为 5.0 至 68.1 nmol/l。

研究显示，Tafetinib 可以抑制 PDGFR-β 和 VEGFR-2 的磷酸化，并且具有显著的内皮细胞增殖、趋化和角膜血管生成抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  苹果酸他菲替尼 在 氢溴酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 1.0h， 以83%的产率得到(Z)-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2-dihydro-5-fluoro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamide hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  SALT FORM OF TYROSINE KINASE INHIBITOR

  摘要：

  提供的是（Z）-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺的酸加盐，其中盐包括至少一种盐，包括L-苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、溴化氢盐、L-苹果酸盐、乳酸盐、乙酸盐或马来酸盐。还提供了包括这些盐化合物的药物组合物，以及通过给予盐化合物的治疗有效量作为药物制剂的治疗方法。

  公开号：

  US20140011856A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-(ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl)butanoic acid 在 吡啶 、 四磷十氧化物 、 四氯化钛 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 108.0h， 生成 苹果酸他菲替尼
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis, and biological evaluation of novel 3-pyrrolo[b]cyclohexylene-2-dihydroindolinone derivatives as potent receptor tyrosine kinase inhibitors

  摘要：

  A novel series of 3-pyrrolo[b]cyclohexylene-2-dihydroindolinone derivatives targeting VEGFR-2, PDGFR-beta and c-Kit kinases were designed and synthesized. The molecular design was based on the SAR features of indolin-2-ones as kinase inhibitors. SAR study of the series allowed us to identify compounds possessing more potent inhibitory activities against the three kinases than sunitinb with IC50 values in the low nanomolar range in vitro. Additionally, some compounds also showed favorable antiproliferative activities against a panel of cancer cell lines (BXPC-3, T24, BGC, HEPG2 and HT29). (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.08.037

文献信息

• 3-Pyrrolo[b]Cyclohexylene-2-Dihydroindolinone Derivatives and Uses Thereof
  申请人：Tang Feng

  公开号：US20100160318A1

  公开（公告）日：2010-06-24

  3-pyrrolo[b]cyclohexylene-2-dihydro-indolinone derivatives of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts and uses thereof. The intermediates of formula (II) for preparing the above compounds. The bioassay shows that the above compounds and their pharmaceutically acceptable salts can modulate the activity of protein kinases (PKs), inhibit the activity of tyrosine kinases (PTKs) and inhibit many kinds of tumor cells as well as.

  公式（I）的3-吡咯[ b ]环己烯-2-二氢吲哚酮衍生物或其药用盐及其用途。用于制备上述化合物的公式（II）的中间体。生物测定表明，上述化合物及其药用盐可以调节蛋白激酶（PKs）的活性，抑制酪氨酸激酶（PTKs）的活性，并抑制多种类型的肿瘤细胞。
• Salt form of tyrosine kinase inhibitor
  申请人：Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co., Ltd

  公开号：US09018242B2

  公开（公告）日：2015-04-28

  Provided are acid addition salts of (Z)—N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methyl-7-(1,2 -dihydro-5-fluoro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indol-3-carboxamide, wherein the salt comprising at least one of a number of salts including L-malate, hydrochloride, phosphate, L-tartrate, benzenesulfonate, sulfate, methanesulfonate, succinate, citrate, fumarate, p-toluenesulfonate, hydrobromate, L-mandelate, lactate, acetate or maleate salt. Also provided is a pharmaceutical composition comprising the salt compounds, and a method of treatment by administering a therapeutically effective amount of the salt compounds as preparation of medicaments.

  提供的是（Z）-N-[2-(二乙氨基)乙基]-2-甲基-7-(1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺的酸加成盐，其中盐包括L-苹果酸盐、盐酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、对甲苯磺酸盐、溴化氢盐、L-曼德酸盐、乳酸盐、乙酸盐或马来酸盐中至少包括一个。还提供了一种含有盐化合物的药物组合物，以及通过给予治疗有效量的盐化合物作为药物制剂的治疗方法。
• [EN] CRYSTALLIZED POLYMORPH OF CARBOXYLAMIDE COMPOUND L-MALATE<br/>[FR] POLYMORPHE CRISTALLISÉ DE L-MALATE DE COMPOSÉ CARBOXYLAMIDE
  申请人：JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2014040528A1

  公开（公告）日：2014-03-20

  本发明提供下式I所示化合物（Z）-N-［2-（二乙胺基）乙基］-2-甲基-7-（1,2-二氢-5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基）-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-羧酰胺L-苹果酸盐的两种晶型、其制备方法、其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途以及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
• 3-PYRROLO-CYCLOHEXYLENE-2-DIHYDRO-INDOLINONE DERIVATIVES AND USES THEREOF
  申请人：Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co., Ltd.

  公开号：EP2123649B1

  公开（公告）日：2012-02-29
• Bioorga. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 5630-5633
  作者：

  DOI：——

  日期：——