1-Methyl-N-((1R,3R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-YL)-1H-indazole-3-carboxamide | 109889-09-0

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 止吐催吐药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: 1-Methyl-N-((1R,3R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-YL)-1H-indazole-3-carboxamide
• 英文别名: 1-methyl-N-[(1R,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]indazole-3-carboxamide
• CAS: 109889-09-0
• 化学式: C₁₈H₂₄N₄O
• 分子量: 312.4
• InChiKey: MFWNKCLOYSRHCJ-ZIAGYGMSSA-N

物化性质

• 沸点：
  532.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  25℃：二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

毒理性

• 肝毒性

5-HT3受体拮抗剂在治疗过程中偶尔与血清酶水平升高有关联，但这些通常比较轻微且无症状，能够迅速解决。由于它们在手术期间和化疗时使用，因此有报道称使用后出现了肝损伤的情况，但在已发表的病例中可能还有其他药物或因素发挥了作用。5-HT3受体拮抗剂治疗中血清酶水平升高的发生率在1%到8%之间，通常不会高于安慰剂治疗观察到的水平。虽然在使用5-HT3受体拮抗剂治疗期间有描述出现中度血清酶升高的情况，但只有罕见和孤立的报告称出现了明显的急性肝损伤并伴有黄疸，归因于这些药物。损伤的发生在接触后1到2周内，损伤模式为肝细胞型，且没有免疫过敏或自身免疫特征。有关于重新接触后复发的案例发表。没有将急性肝衰竭、慢性肝炎或消失胆管综合征归因于5-HT3受体拮抗剂的案例。 阿洛司琼可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤）。 度洛赛琼可能性评分：E（不太可能导致临床上明显的肝损伤）。 格雷司琼可能性评分：E（不太可能导致临床上明显的肝损伤）。 昂丹司琼可能性评分：D（可能导致临床上明显的肝损伤）。 帕洛诺司琼可能性评分：E（不太可能导致临床上明显的肝损伤）。

The 5-HT3 receptor antagonists have been linked to occasional instances of serum enzyme elevations during therapy, but these are generally mild and asymptomatic, resolving rapidly. Because they are used at the time of surgery and with chemotherapy, instances of liver injury arising after their use have been reported, but other drugs or factors may have played a role in the published cases. The rate of serum enzyme elevations with 5-HT3 receptor antagonist therapy has ranged from 1% to 8% and has generally been no greater than that observed with placebo therapy. While moderate serum enzyme elevations during 5-HT3 receptor antagonist therapy have been described, there have been have been only rare and isolated reports of clinically apparent acute liver injury with jaundice attributed to these agents. The onset of injury has been within 1 to 2 weeks of exposure and the pattern of injury hepatocellular and without immunoallergic or autoimmune features. Instances of recurrence after re-exposure have been published. No instances of acute liver failure, chronic hepatitis or vanishing bile duct syndrome have been attributed to the 5-HT3 receptor antagonists. Alosetron likelihood score: D (possible cause of clinically apparent liver injury). Dolasetron likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury). Granisetron likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury). Ondansetron likelihood score: D (possible cause of clinically apparent liver injury). Palonosetron likelihood score: E (unlikely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

安全信息

• 海关编码：
  2934999090

制备方法与用途

格拉司琼的作用机制与临床应用

作用机制：

格拉司琼是一种高选择性的5-HT3受体拮抗剂。它通过竞争性地结合中枢和外周神经末梢的5-HT3受体来发挥作用，从而减少呕吐反射的发生，有效预防多种原因引起的恶心、呕吐。

• 主要应用于：
  • 化疗引起的恶心和呕吐
  • 放射治疗导致的恶心和呕吐

临床应用：

格拉司琼通过提供对5-HT3受体的高度选择性结合来防止化疗药物及其他致吐因素引发的呕吐反应。它具有快速起效、作用持久的特点，被广泛用于预防及控制这些不良反应。

药代动力学与药理特性

药代动力学：

• 分布广泛
• 血清蛋白结合率约为65%
• 主要通过N去烷基化及芳香环氧化后再共轭化代谢
• 主要经尿液和粪便排泄

不良反应：

• 头痛、便秘为主要常见轻至中度不良反应
• 过敏反应（如皮疹）少见，严重过敏休克罕见
• 肝功能指标一过性升高但通常在正常范围内

注意事项与禁忌

• 禁忌症：

  • 对本品或其成分过敏者禁用
  • 胃肠道梗阻患者禁用

• 注意事项：

  • 高血压未控制者使用时单日剂量不宜超过10mg，以免引起血压进一步升高
  • 注射制剂需现配现用且应在避光、室温条件下存放不超过24小时

药物相互作用

• 地塞米松可增强格拉司琼的药效
• 酮康唑可能通过CYP3A同工酶系抑制本品代谢，但临床意义不明

生产方法

1. 由1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰氯和3-氨基-9-甲基-9-氮杂二环[3．3．1]壬烷反合成得到格拉司琼；
2. 通过氯化氢-乙醇酸化过程获得盐酸格拉司琼。

这些信息涵盖了关于格拉司琼的基本理化性质、药代动力学特征以及其临床应用和潜在副作用。此外，还提供了生产方法及药物相互作用等相关内容，为使用者提供全面的信息支持。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-甲基-3-吲唑甲酸 、 草酰氯 、 (1R,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amine 生成 1-Methyl-N-((1R,3R,5S)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-YL)-1H-indazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  BERMUDEZ, JOSE;FAKE, CHARLES S.;JOINER, GRAHAM F.;JOINER, KAREN A.;KING, +, J. MED. CHEM., 33,(1990) N, C. 1924-1929

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
  申请人：Mickle Travis

  公开号：US20070232529A1

  公开（公告）日：2007-10-04

  The present invention relates to active agent delivery systems and more specifically to compositions that comprise amino acids, as single amino acids or peptides, covalently attached to active agents and methods for administering conjugated active agent compositions.

  本发明涉及活性物质输送系统，更具体地涉及包含氨基酸（作为单个氨基酸或肽）与活性物质共价连接的组合物以及用于给予共轭活性物质组合物的方法。
• ACTIVE AGENT DELIVERY SYSTEMS AND METHODS FOR PROTECTING AND ADMINISTERING ACTIVE AGENTS
  申请人：Mickle Travis

  公开号：US20090253792A1

  公开（公告）日：2009-10-08

  The present invention relates to active agent delivery systems and more specifically to compositions that comprise amino acids, as single amino acids or peptides, covalently attached to active agents and methods for administering conjugated active agent compositions.

  本发明涉及活性剂递送系统，更具体地涉及包含氨基酸（作为单个氨基酸或肽）与活性剂共价连接的组合物以及给予共轭活性剂组合物的方法。
• BERMUDEZ, JOSE;FAKE, CHARLES S.;JOINER, GRAHAM F.;JOINER, KAREN A.;KING, +, J. MED. CHEM., 33,(1990) N, C. 1924-1929
  作者：BERMUDEZ, JOSE、FAKE, CHARLES S.、JOINER, GRAHAM F.、JOINER, KAREN A.、KING, +

  DOI：——

  日期：——
• US7427600B2
  申请人：——

  公开号：US7427600B2

  公开（公告）日：2008-09-23
• US8394813B2
  申请人：——

  公开号：US8394813B2

  公开（公告）日：2013-03-12