N-[(1S,2S,4R)-4-((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methylpropylcarbamoyl)-1-(3,5-difluoro-phenoxymethyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-ethoxy)-butyl]-5-(N-methanesulfonyl-N-methylamino)-N'-((R)-1-phenyl-ethyl)-isophthalamide | 1067651-45-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: N-[(1S,2S,4R)-4-((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methylpropylcarbamoyl)-1-(3,5-difluoro-phenoxymethyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-ethoxy)-butyl]-5-(N-methanesulfonyl-N-methylamino)-N'-((R)-1-phenyl-ethyl)-isophthalamide
• 英文别名: N-[(1S,2S,4R)-4-((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-1-(3,5-difluorophenoxymethyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-ethoxy)-butyl]-5-(methanesulphonyl-methyl-amino)-N'-((R)-1-phenyl-ethyl)-isophthalamide；N-[(2S,3S,5R)-1-(3,5-difluorophenoxy)-3-hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)-6-[[(2S)-3-methyl-1-oxo-1-(phenylmethylamino)butan-2-yl]amino]-6-oxo-hexan-2-yl]-5-(methyl-methylsulfonyl-amino)-N'-[(1R)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide；3-N-[(2S,3S,5R)-6-[[(2S)-1-(benzylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-(3,5-difluorophenoxy)-3-hydroxy-5-(2-methoxyethoxy)-6-oxohexan-2-yl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1-N-[(1R)-1-phenylethyl]benzene-1,3-dicarboxamide
• CAS: 1067651-45-9
• 化学式: C₄₅H₅₅F₂N₅O₁₀S
• 分子量: 896.022
• InChiKey: RSTFVOGBJGGSOD-NDKACYJFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  63
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  210
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  、 3-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-((1R)-1-phenylethylaminocarbonyl)benzoate acid 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 以97%的产率得到N-[(1S,2S,4R)-4-((S)-1-benzylcarbamoyl-2-methylpropylcarbamoyl)-1-(3,5-difluoro-phenoxymethyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxy-ethoxy)-butyl]-5-(N-methanesulfonyl-N-methylamino)-N'-((R)-1-phenyl-ethyl)-isophthalamide
  参考文献：
  名称：

  发现含有新型羟基乙烯（HE）支架的有效BACE-1抑制剂：探索P1'烷氧基残基和氨基乙烯（AE）中心核

  摘要：

  在先前的研究中，我们描述了展示可提供有效BACE-1抑制剂的P1芳氧基甲基和P1'甲氧基取代基的新型羟乙烯（HE）核心基序的开发。在这项工作的继续中，我们现在通过引入一组P1'烷氧基来探索S1'口袋的SAR，并将其评估为BACE-1抑制剂。以前，由于涉及在这些位置的修饰的化学路线的复杂性，很少对经典HE模板的P1和P1'位置进行研究。但是，针对当前HE模板开发的化学方法使得P1和P1'位置的取代基均易于用于SAR探索。制备的BACE-1抑制剂表现出K i值在1–20 nM的范围内，其中最有效的化合物具有小的P1'基团。对于最小的P1'取代基（P1'=乙氧基，选择性倍数> 1500）而言，组织蛋白酶D选择性较高，而对于较大的基团（P1'=苄氧基，倍数选择性3）则下降。我们还通过制备脱氧类似物并通过将羟基的构型转化为R-构型，证实了羟基对于其HE过渡态等位异构体的重要性及其立体化学偏好，正如所

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2009.12.051

文献信息

• WO2008/119773
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Discovery of potent BACE-1 inhibitors containing a new hydroxyethylene (HE) Scaffold: Exploration of P1′ alkoxy residues and an aminoethylene (AE) central core
  作者：Catarina Björklund、Hans Adolfsson、Katarina Jansson、Jimmy Lindberg、Lotta Vrang、Anders Hallberg、Åsa Rosenquist、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.12.051

  日期：2010.2

  of a new hydroxyethylene (HE) core motif displaying P1 aryloxymethyl and P1′ methoxy substituents delivering potent BACE-1 inhibitors. In a continuation of this work we have now explored the SAR of the S1′ pocket by introducing a set of P1′ alkoxy groups and evaluated them as BACE-1 inhibitors. Previously the P1 and P1′ positions of the classical HE template have been relatively little explored due

  在先前的研究中，我们描述了展示可提供有效BACE-1抑制剂的P1芳氧基甲基和P1'甲氧基取代基的新型羟乙烯（HE）核心基序的开发。在这项工作的继续中，我们现在通过引入一组P1'烷氧基来探索S1'口袋的SAR，并将其评估为BACE-1抑制剂。以前，由于涉及在这些位置的修饰的化学路线的复杂性，很少对经典HE模板的P1和P1'位置进行研究。但是，针对当前HE模板开发的化学方法使得P1和P1'位置的取代基均易于用于SAR探索。制备的BACE-1抑制剂表现出K i值在1–20 nM的范围内，其中最有效的化合物具有小的P1'基团。对于最小的P1'取代基（P1'=乙氧基，选择性倍数> 1500）而言，组织蛋白酶D选择性较高，而对于较大的基团（P1'=苄氧基，倍数选择性3）则下降。我们还通过制备脱氧类似物并通过将羟基的构型转化为R-构型，证实了羟基对于其HE过渡态等位异构体的重要性及其立体化学偏好，正如所