1-[3-(4-phenoxyphenoxy)-2-oxopropyl]indole-5-carboxylic acid | 1233706-79-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 1-[3-(4-phenoxyphenoxy)-2-oxopropyl]indole-5-carboxylic acid
• 英文别名: 1-[2-Oxo-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]indole-5-carboxylic acid
• CAS: 1233706-79-0
• 化学式: C₂₄H₁₉NO₅
• 分子量: 401.419
• InChiKey: LWRJSJXIQFXIPB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  77.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-[3-(4-phenoxyphenoxy)-2-oxopropyl]indole-5-carboxylic acid 在 (1R,2S)-2-苯基环丙胺 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 、 magnesium chloride 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 1-[2-hydroxy-3-(4-phenoxyphenoxy)propyl]indole-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  上胞浆型磷脂酶A的代谢稳定性调查2 α抑制剂与1- indolylpropan -2-酮结构

  摘要：

  胞质磷脂酶A 2 α（与cPLA 2 α）发挥了许多炎性疾病，如类风湿性关节炎，特应性皮炎和阿尔茨海默氏病的发病机制中起关键作用。因此，假定对该酶的抑制为这些疾病的治疗提供了新的治疗选择。在这项研究中，我们调查了有效的与cPLA的代谢2 α抑制剂1- [3-（4-苯氧基苯氧基）-2-氧代丙基]吲哚-5-羧酸（1）和3-异丁基-1- [3-（4- -（苯氧基苯氧基）-2-氧丙基]吲哚-5-羧酸（2）。孵化1与人重组CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4和NADPH-细胞色素P450还原酶的混合物可导致其酮基还原并在末端苯氧基残基处羟基化。为了鉴定负责观察到的反应的酶，进行了同工型抑制剂的实验。在大鼠肝脏S9馏分中，唯一发现的代谢物是酮基1还原而形成的醇3。如使用不同羰基还原酶抑制剂的抑制实验所示，此反应主要由胞质短链脱氢酶/还原酶（cSDR）催化。此外，代谢稳定性为2在脑室内

  DOI：

  10.1016/j.cbi.2013.10.005
• 作为产物：
  描述：

  在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 1-[3-(4-phenoxyphenoxy)-2-oxopropyl]indole-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  1-（5- Carboxyindol -1-基）丙-2-酮人胞浆型磷脂酶A的抑制剂2与降低亲脂性α：合成，生物活性，代谢稳定性，溶解度，生物利用率，和局部的体内活性

  摘要：

  在位置1 3-芳氧基-2-氧代丙基残基吲哚-5-羧酸先前报道为人类的有效抑制剂胞浆型磷脂酶甲2 α（与cPLA 2 α）。在我们试图开发临床活性与cPLA延续2 α抑制剂，具有降低的亲油性合成并用于与cPLA测试一系列结构上相关的吲哚-5-羧酸的2 α-抑制效力。此外，评估了这些化合物在大鼠肝微粒体中的热力学溶解度及其代谢稳定性。化合物36对分离的酶的IC 50为0.012μM ，是最有效的cPLA 2之一在结构活性关系研究期间出现的α抑制剂。同时，在所有新的目标化合物中，36的水溶性最高（在pH 7.4时为212μg/ mL）。尽管具有这些有利的特性，但在小鼠中口服施用36（100 mg / kg）仅会导致血浆中该物质的浓度降低。静脉注射36（10 mg / kg）后观察到非常高的血浆清除率。然而，在接触性皮炎的局部鼠模型中，36显示出明显的抗炎体内活性。

  DOI：

  10.1021/jm1001088

文献信息

• Involvement of microsomal NADPH-cytochrome P450 reductase in metabolic reduction of drug ketones
  作者：Matthias Lehr、Jörg Fabian、Walburga Hanekamp

  DOI：10.1002/bdd.1946

  日期：2015.9

  addition, the ability of NADPH-cytochrome P450 reductase and carbonyl reductase-1 to reduce the ketone groups of the drugs haloperidol and daunorubicin was examined. Under the conditions applied, a pronounced reductive metabolism was only observed for daunorubicin in the presence of microsomal NADPH-cytochrome P450 reductase. Similarly, in rat liver S9 fractions a marked reduction of daunorubicin was seen

  最近，发现促炎酶胞质磷脂酶A2α的抑制剂1- [3-（4-苯氧基苯氧基）-2-氧丙基]吲哚-5-羧酸（5）的羰基很容易。在体外被大鼠肝脏S9分数降低。通过重组微粒体NADPH-细胞色素P450还原酶和重组胞质羰基还原酶-1测定某些假定的羰基还原酶抑制剂对酮衍生物5转化为其醇6的抑制能力，这表明这些化合物缺乏这两种酶的部分特异性。因此，通过使用抑制剂来分配不同的羰基还原酶在代谢酮还原中的作用是有问题的。此外，检查了NADPH-细胞色素P450还原酶和羰基还原酶-1还原氟哌啶醇和柔红霉素药物的酮基的能力。在所应用的条件下，仅在存在微粒体NADPH-细胞色素P450还原酶的情况下，柔红霉素才观察到明显的还原代谢。同样，在大鼠肝脏S9组分中，柔红霉素的含量明显降低，而氟哌啶醇仅被少量代谢为其酒精。在将S9匀浆分离成微粒体和细胞溶质级分后，很明显柔红霉素，氟哌啶醇和化合物5的酮基主要被细胞溶质酶还原