2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 | 1255517-76-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
• 中文别名: PF-4708671
• 英文名称: PF-4708671
• 英文别名: 2-{[4-(5-Ethylpyrimidin-4-Yl)piperazin-1-Yl]methyl}-5-(Trifluoromethyl)-1h-Benzimidazole；2-[[4-(5-ethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]methyl]-6-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazole
• CAS: 1255517-76-0
• 化学式: C₁₉H₂₁F₃N₆
• 分子量: 390.411
• InChiKey: FBLPQCAQRNSVHB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  572.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.348±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  60.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

PF-4708671是一种细胞渗透性p70核糖体S6激酶（S6K1亚型）抑制剂，在无细胞试验中其Ki/IC50分别为20 nM和160 nM。它对S6K1的选择性比对S6K2高400倍，作用于S6K1的选择性分别比MSK1和RSK1/2高出4倍以上和20倍以上，是首个报道的S6K1特异性抑制剂。

靶点

Target	Value
p70 S6K1 (Cell-free assay)	160 nM

体外研究

PF-4708671是一种哌嗪基嘧啶类似物，是首个S6K1特异性抑制剂。它显著抑制了紧密相关的S6K2亚型以及一组其他AGC激酶（Akt1, Akt2, PKA, PKCα, PKCϵ, PRK2, ROCK2, RSK1, RSK2 或 SGK1）的活性。PF-4708671能够抑制由胰岛素样生长因子1 (IGF-1) 诱导的S6蛋白磷酸化，但对PMA-诱导的底物磷酸化没有显著作用效果，而这些底物与RSK（p90核糖体S6激酶）和MSK（丝分裂原和应激活化蛋白激酶）激酶高度相关。PF-4708671能够诱导S6K1的T型环和疏水性基序磷酸化，这种作用依赖于mTORC1 (mTOR复合体1)。此外，它不影响mTORC1的活性。

体内研究

在小鼠中，使用OSI-906+PF-4708671组合治疗的肿瘤生长速率显著慢于单独使用OSI-906（P=0.0189）或PF-4708671（P=0.0165）的小鼠。在接受15天治疗后，接受OSI-906+PF-4708671组合治疗小鼠的平均肿瘤体积约为单独使用OSI-906小鼠的50%（P=0.0056），以及单独使用PF-4708671小鼠不到1% (P<0.001)。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-乙基-4(1H)-嘧啶酮 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 69.5h， 生成 2-[[4-(5-乙基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑
  参考文献：
  名称：

  Characterization of PF-4708671, a novel and highly specific inhibitor of p70 ribosomal S6 kinase (S6K1)

  摘要：

  S6K1（p70 核糖体 S6 激酶 1）通过 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）和 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶标）信号通路被胰岛素和生长因子激活。S6K1 调节蛋白质合成、生长、增殖和长寿等多个过程，抑制 S6K1 已被提出作为治疗癌症和胰岛素抵抗的一种策略。本文介绍了一种新型细胞渗透性 S6K1 抑制剂 PF-4708671，它能特异性抑制 S6K1 异构体，Ki 为 20 nM，IC50 为 160 nM。PF-4708671 能阻止 S6K1 介导的 S6 蛋白对 IGF-1（胰岛素样生长因子 1）的磷酸化反应，同时对 PMA 诱导的高度相关的 RSK（p90 核糖体 S6 激酶）和 MSK（丝裂原和应激激活激酶）激酶底物的磷酸化没有影响。研究还发现，PF-4708671 能诱导 S6K1 的 T 环和疏水基团发生磷酸化，这种作用依赖于 mTORC1（mTOR 复合物 1）。PF-4708671 是首个报道的 S6K1 特异性抑制剂，将成为界定 S6K1 在 mTOR 下游特异性作用的有用工具。

  DOI：

  10.1042/bj20101024

文献信息

• Calmodulin inhibitors, Chk2 inhibitors and RSK inhibitors for the treatment of ribosomal disorders and ribosomapathies
  申请人：THE CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION

  公开号：US10980808B2

  公开（公告）日：2021-04-20

  The present invention relates to methods, compositions and kits for treatment of ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA). In some embodiments, the invention relates to the use of novel classes of compounds, i.e. inhibitors of RSK (p90S6K); inhibitors of p70S6K; and inhibitors of rps6, to treat ribosomal disorders and ribosomopathies. In some embodiments, the invention relates to the use of specific Chk2 inhibitors and to the use of specific phenothiazine derivatives to treat ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. DBA.

  本发明涉及治疗核糖体紊乱和核糖体病（如钻石黑凡贫血症（DBA））的方法、组合物和试剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及使用新型化合物，即 RSK（p90S6K）的抑制剂；p70S6K 的抑制剂；和 rps6 的抑制剂，来治疗核糖体紊乱和核糖体病。在某些实施方案中，本发明涉及使用特异性 Chk2 抑制剂和特异性吩噻嗪衍生物治疗核糖体紊乱和核糖体病，如 DBA。
• [EN] COLLAGEN 1 TRANSLATION INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE TRADUCTION DE COLLAGÈNE 1 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ANIMA BIOTECH INC

  公开号：WO2021216665A9

  公开（公告）日：2021-12-02
• CALMODULIN INHIBITORS, CHK2 INHIBITORS AND RSK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF RIBOSOMAL DISORDERS AND RIBOSOMAPATHIES
  申请人：THE CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION

  公开号：US20190314374A1

  公开（公告）日：2019-10-17

  The present invention relates to methods, compositions and kits for treatment of ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. Diamond Blackfan anemia (DBA). In some embodiments, the invention relates to the use of novel classes of compounds, i.e. inhibitors of RSK (p90S6K); inhibitors of p70S6K; and inhibitors of rps6, to treat ribosomal disorders and ribosomopathies. In some embodiments, the invention relates to the use of specific Chk2 inhibitors and to the use of specific phenothiazine derivatives to treat ribosomal disorders and ribosomopathies, e.g. DBA.
• THE METHOD OF HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CHEMICAL COMPOUNDS SUPPRESSING NUCLEOLAR HYPERTROPHY
  申请人：Baylor College of Medicine

  公开号：US20210140968A1

  公开（公告）日：2021-05-13

  The present disclosure relates to methods for screening test samples or substances that are capable of inducing or reducing nucleolar hypertrophy in cancer cells. The present disclosure further provides methods of contacting isolated cancer cells with a test sample or a substance that can induce nucleolar hypertrophy in a cancer cell. The present disclosure further provides methods for contacting an isolated cancer cell characterized by nucleolar hypertrophy with a test sample or substance that can reduce the nucleolar hypertrophy. One benefit to the method of screening disclosed herein can be the identification of test samples or substances capable of reducing nucleolar hypertrophy. Another benefit to the method of screening disclosed herein can be the identification of those combinations of test samples, substances, or combinations or series thereof, which are suitable or optimal for treating specific cancers in patients.
• [EN] METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF PULMONARY CELL SENESCENCE AND PERIPHERAL AGING<br/>[FR] PROCÉDÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE LA SÉNESCENCE DES CELLULES PULMONAIRES ET LE VIEILLISSEMENT PÉRIPHÉRIQUE
  申请人：INSERM INST NAT DE LA SANTÉ ET DE LA RECH MÉDICALE

  公开号：WO2016066608A1

  公开（公告）日：2016-05-06

  The present invention relates to methods and pharmaceutical compositions for the treatment of pulmonary cell senescence and/or peripheral aging in a subject afflicted or at risk to be afflicted with Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in need thereof.