N-acetyl-leucyl-leucyl-norleucin

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-acetyl-leucyl-leucyl-norleucin
• 英文别名: Ac-Leu-Leu-Nle-H；Ac-Leu-Leu-Norleucinol；(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoic acid
• 化学式: C₂₀H₃₇N₃O₅
• 分子量: 399.531
• InChiKey: ALMQDMPRSWZSDO-ULQDDVLXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(6-aminohexyl)-2-(4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenoxy)acetamide 、 N-acetyl-leucyl-leucyl-norleucin 在 N,N-二异丙基乙胺 、 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.16h， 以15%的产率得到(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-N-[6-[[2-[4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenoxy]acetyl]amino]hexyl]hexanamide
  参考文献：
  名称：

  EP3542821

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  钙蛋白酶抑制剂I 在 Oxone 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以30 %的产率得到N-acetyl-leucyl-leucyl-norleucin
  参考文献：
  名称：

  由独立于泛素化的 CANDDY 技术介导的针对 KRAS G12D 和 G12V 的一流候选降解剂

  摘要：

  KRAS 等“不可成药”靶标在药物开发中尤其具有挑战性。我们设计了一种新颖的化学击倒策略，CANDDY（具有亲和力和降解动力学的化学击倒）技术，该技术使用与蛋白酶体抑制剂修饰的降解标签（CANDDY 标签）缀合的小分子（CANDDY 分子）促进蛋白质降解。我们证明 CANDDY 标签允许直接蛋白酶体靶标降解，而不依赖于泛素化。我们合成了一种 KRAS 降解性 CANDDY 分子 TUS-007，它能诱导 KRAS 突变体（G12D 和 G12V）和野生型 KRAS 降解。我们通过腹膜内给药的人结肠细胞皮下异种移植模型（KRAS G12V）和口服给药的人胰腺细胞原位异种移植模型（KRAS G12D）证实了TUS-007的肿瘤抑制作用。因此，CANDDY技术有潜力以治疗方式靶向以前不可成药的蛋白质，提供更简单、更实用的药物靶向方法，并避免E3酶和靶点之间匹配的困难。

  DOI：

  10.3390/molecules28145600

文献信息

• Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
  申请人：DREXEL UNIVERSITY

  公开号：US10314795B2

  公开（公告）日：2019-06-11

  The present invention includes compounds useful in preventing, treating or ameliorating Sigma-related disorders or diseases. The compounds of the invention may modulate cellular protein homeostasis, which includes: translation initiation, folding, processing, transport, and degradation (including ubiquitin selective autophagy) of proteins. The present invention also includes methods of preventing, treating or ameliorating a Sigma-related disorder or disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a Sigma-modulating compound. The present invention also includes methods of preventing, treating or ameliorating a Sigma-related disorder or disease in a subject in need thereof, the method comprising administering to the subject an effective amount of a Sigma-modulating compound, further comprising administering an effective amount of a compound that inhibits the ubiquitin proteasome system (UPS) and/or autophagic survival pathways.

  本发明包括可用于预防、治疗或改善西格玛相关紊乱或疾病的化合物。本发明的化合物可调节细胞蛋白质的平衡，其中包括：蛋白质的翻译起始、折叠、加工、运输和降解（包括泛素选择性自噬）。本发明还包括预防、治疗或改善有需要的受试者与 Sigma 相关的失调或疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的 Sigma 调节化合物。本发明还包括预防、治疗或改善有需要的受试者的西格玛相关紊乱或疾病的方法，该方法包括向受试者施用有效量的西格玛调节化合物，进一步包括施用有效量的抑制泛素蛋白酶体系统（UPS）和/或自噬存活途径的化合物。
• Protein degradation inducing tag and usage thereof
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US10976306B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  Provided are: a protein degradation inducing tag which is a molecule that has affinity with proteases and does not inhibit degradation of a protein by proteases; a protein degradation inducing molecule that is a conjugate of at least one protein degradation inducing tag and at least one protein binding molecule that binds to a protein; and a usage of those.

  提供了：一种蛋白质降解诱导标签，它是一种与蛋白酶具有亲和力的分子，不会抑制蛋白酶对蛋白质的降解；一种蛋白质降解诱导分子，它是至少一种蛋白质降解诱导标签和至少一种与蛋白质结合的蛋白质结合分子的共轭物；以及它们的用法。
• Ras protein degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
  申请人：Tokyo University of Science Foundation

  公开号：US11052154B2

  公开（公告）日：2021-07-06

  A Ras protein degradation inducing molecule that can induce degradation of Ras proteins, and a pharmaceutical composition that contains this Ras protein degradation inducing molecule are provided. The Ras protein degradation inducing molecule is a conjugate of a Ras protein affinity molecule which has affinity to Ras proteins, and a proteolysis-inducing tag which has affinity to protease and does not inhibit proteolysis of proteins by the protease.

  本发明提供了一种可诱导 Ras 蛋白降解的 Ras 蛋白降解诱导分子，以及一种含有这种 Ras 蛋白降解诱导分子的药物组合物。Ras 蛋白降解诱导分子是与 Ras 蛋白亲和的 Ras 蛋白亲和分子和与蛋白酶亲和的蛋白水解诱导标签的共轭物，蛋白水解诱导标签不抑制蛋白酶对蛋白质的蛋白水解。
• Compounds, compositions, and methods for treating diseases
  申请人：Drexel University

  公开号：US11117870B2

  公开（公告）日：2021-09-14

  The present application is directed, in part, to compounds, and/or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and/or pharmaceutical compositions thereof, for modulating the activity of Sigma I receptor. The present application is further directed, in part, to methods for treating and/or preventing cancer using compounds disclosed herein, and/or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, and/or pharmaceutical compositions thereof.

  本申请部分涉及用于调节 Sigma I 受体活性的化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂和/或其药物组合物。本申请还部分涉及使用本文公开的化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂和/或其药物组合物治疗和/或预防癌症的方法。
• Regulation of apoptosis and in vitro model for studies thereof
  申请人：——

  公开号：US20030032045A1

  公开（公告）日：2003-02-13

  A cell-free system based on the cytosol of normally growing cells, which reproduces measurable aspects of the apoptotic program, is provided. The apoptotic program is initiated by addition of dATP in the specific exemplification of the HeLa 100,000×g supernatant. Fractionation of the cytosol yielded a 15 kDa protein, identified by absorption spectrum and protein sequence as cytochrome c, that is required for in vitro apoptosis. Elimination of cytochrome c from cytosol by immunodepletion or inclusion of sucrose to stabilize mitochondria during cytosol preparation, diminished the apoptotic activity. Addition of exogenous cytochrome c to cytochrome c-depleted extracts restored apoptotic activity. Cells undergoing apoptosis in vivo showed increased release of cytochrome c to their cytosol, suggesting that mitochondria may function in apoptosis by releasing cytochrome c.

  本研究提供了一种基于正常生长细胞的细胞液的无细胞系统，它能重现细胞凋亡程序的可测量方面。在 HeLa 100,000×g 上清液的特定示例中加入 dATP 即可启动细胞凋亡程序。通过吸收光谱和蛋白质序列鉴定，细胞色素 c 是体外细胞凋亡所必需的。在细胞液制备过程中，通过免疫耗竭或加入蔗糖稳定线粒体来消除细胞色素 c，都会降低细胞凋亡活性。在细胞色素 c 贫化的提取物中加入外源性细胞色素 c 可恢复细胞凋亡活性。体内发生凋亡的细胞显示细胞色素 c 向细胞膜的释放增加，这表明线粒体可能通过释放细胞色素 c 在细胞凋亡中发挥作用。